A széklet mikrobiota transzplantációjának vizsgálata cirrhosisban (PROFIT)

Az embereket a mikrobák változatos köre kolonizálja, a legsűrűbben lakott gyomor-bél traktus, amely anatómiailag a szájnyálkahártyától kezdődik, és a vastagbél lumenje a legsűrűbben lakott. A bélmikrobióta főként baktériumokból áll, de érdemes megjegyezni, hogy gombák, vírusok, archaeák és protozoonok is jelen vannak és aktívak. Összességében ezek a mikroorganizmusok tízszeresen haladják meg az emberi sejteket. Az emberek akár két kilogramm mikrobát is hordozhatnak a bélrendszerünkben, és ezt a több tíz billió mikroorganizmust az „utolsó emberi szervnek” nevezik. Míg ezek a mikrobák több mint hárommillió génből állnak, vagyis a saját genomunkban található szám lenyűgöző 150-szerese, a teljes bélmikrobióma kétharmada minden egyed egyedi. Továbbá, bár a bél mikrobióma több mint 1000 baktériumfajtából áll; körülbelül 170 faj dominál minden egyedben, amelyekben a Bacteroidetes és Firmicutes a domináns törzs. A bélmikrobióma sokrétű és összetett szerepe magában foglalja a veleszületett és adaptív immunrendszer fejlesztését és modulálását; mind lokálisan, a bélnyálkahártyán belül a kórokozók és daganatképződés elleni védekezéssel, mind pedig szisztémásan. Az étrendi és homeosztatikus funkciók a vitaminok bioszintéziséhez, a glükóz, az epesavak és a xiloglukánok metabolizmusához, valamint a rövid szénláncú zsírsavak (SCFA) felszabadításához tartoznak az egyébként emészthetetlen étkezési keményítőkből, főként a Bacteroidetes törzsből származó baktériumok által. Az SCFA-k immunjelző és gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkeznek, és létfontosságú energiaforrást jelentenek a bélnyálkahártya sejtjei számára, segítve a bél integritását és a gát funkcióját. A bél mikrobiomának változása ezért számos létfontosságú homeosztatikus funkciót érint, amelyek közül sokat az emberi gazdaszervezet nem képes önállóan végrehajtani.

A genomi szekvenálás és a bioanalitika technológiai fejlődése forradalmasítani kezdi a bél mikrobiómának a hepatológiai betegségekkel kapcsolatos megértését. További betekintést nyerünk néhány olyan összetett mechanizmus feltárásával, amelyek hozzájárulnak a gazdaszervezet és a mikrobiómunk közötti kommenzális és szinergikus kölcsönhatásokhoz, valamint a lefelé irányuló mechanikai hatásokhoz mind a normál fiziológiában, mind akkor, ha ezeket a folyamatokat megzavarják, és patológiát indukálnak. Jól bebizonyosodott, hogy a cirrhosisban szenvedő betegek enterális dysbiosisban szenvednek, a vékonybélben lévő baktériumok túlszaporodásával, valamint a baktériumok és termékeik (például a lipopoliszacharid és a bakteriális DNS) átterjedésével egy átjárhatóbb bélhám gáton, amelyet súlyosbít a mögöttes portális hipertónia és az endoteliális diszfunkció. Ez szisztémás gyulladásban és endotoxémiában csúcsosodik ki, amely veleszületett immunrendszeri diszfunkciót vált ki az autópályadíj-szerű receptor jelátvitel révén, hajlamosítva a fertőzésre és olyan dekompenzáló szövődmények kialakulására, mint a vérzés, szepszis és hepatikus encephalopathia (HE). Valójában széles körben elismert tény, hogy a nem felszívódó antibiotikumokkal, például a rifaximinnel végzett bélfertőtlenítés hatékony kezelés a HE-ben. Ez a bél dysbiosisát és az azt követő metabolikus következményeket, amelyek magukban foglalják a nitrogéntartalmú vegyületek bélrendszeri felszívódását a neurokognitív diszfunkció progressziójában.

Az enterális dysbiosis az előrehaladott májbetegség kialakulásához is kapcsolódik. Kvantitatív metagenomika segítségével a közelmúltban kimutatták, hogy 75 245 mikrobiális gén bősége különbözik a cirrhosisban szenvedő betegek és az egészséges egyének között, és fontos, hogy e taxonómiailag besorolt ​​baktériumfajok több mint 50%-a bukkális eredetű, ami a bél szájból történő inváziójára utal. cirrózis. A nyálrendszeri dysbiosis, amelyet az autochton baktériumok számának csökkenése jellemez, szintén jelen van, és bizonyos mértékben tükrözi a cirrhosisban a széklet mikrobiótájában megfigyelhető változásokat, és ehhez társul egy szisztémás és nyálspecifikus gyulladásos környezet.

Megjegyzendő, hogy a nyálrendszeri dysbiosis kifejezettebb azoknál a betegeknél, akik 90 napos követés alatt kórházba kerülnek.

Ez ok-okozati szerepet feltételez, különösen, ha figyelembe vesszük, hogy a cirrhoticus nyál dúsított az endotoxin szintézis fehérjéihez, valamint a nukleinsav- és vitaminanyagcseréhez kapcsolódó génekkel, amelyek közül az utóbbiak állítólag modulálják a bélgát integritását és az oxidatív stresszt. A cirrhosisban szenvedő betegek bélmikrobiótájának modulálása a nem felszívódó rifaximin antibiotikummal összefüggésbe hozható a kognitív teljesítmény javulásával és az endotoxémia csökkenésével cirrhosisban szenvedő betegeknél.

Ezenkívül a kutatók a közelmúltban végeztek egy multicentrikus retrospektív vizsgálatot, amelyben 170 beteg vett részt, akiknél a 90 napon át alkalmazott rifaximin-terápia jelentősen (i) csökkentette a 3 hónapos kezelés utáni újrafelvételi arányt, ami jelentősen befolyásolta az NHS erőforrásterhét és (ii) a májbetegség általános súlyossága [a Child Pugh és a végstádiumú májbetegség modellje által mért pontszámok alapján, ami felveti annak lehetőségét, hogy a bél mikrobiota modulálása jelentősen módosíthatja a krónikus májelégtelenség természetes történetét.

Ezek az adatok a kutatók véleménye szerint „elvi bizonyítékot” jelentenek arra vonatkozóan, hogy a cirrhosisban szenvedő betegek bélmikrobiótájának módosítása javítja a klinikai eredményeket. A rifaximint a NICE jóváhagyta a hepatikus encephalopathia kiújulásának megelőzésére cirrhosisban, de továbbra is komoly aggodalomra ad okot, hogy a hosszú távú antibiotikum-felírás a baktériumok működésének és virulenciájának megváltozását eredményezi-e, nem pedig a baktériumpopuláció egyszerű csökkenését. az antibiotikumokkal szembeni bakteriális rezisztenciát előidézi egy már működőképes immunkompromittált populációban. Felmerül tehát a kérdés, hogy a bélmikrobióta közvetett, egészséges donorok bélsár felhasználásával történő modulálása helyett biztonságosabb és tartósabb terápia lehet-e. A székletmikrobióta transzplantáció (FMT) egy jól bevált kezelés a bél mikrobiómának stabil módosítására, és biztonságosnak és hatékonynak bizonyult számos bélrendszeri diszbiózisból eredő betegségben, beleértve a Clostrium difficile fertőzést [NICE jóváhagyva] és a gyulladásos bélbetegséget.

A kutatók azt feltételezik, hogy előrehaladott cirrhosisban szenvedő betegeknél az FMT csökkentheti a krónikus májelégtelenség progresszióját, beleértve a sárgaságot, a folyadék felhalmozódását a hasüregben, a vérzést, az encephalopathiát, valamint a fertőzések és szervi működési zavarok kialakulását. Azt, hogy az FMT megvalósítható-e májcirrhosis esetén, még vizsgálni kell. Kísérletet javasolnak annak meghatározására, hogy az FMT egészséges donortól előrehaladott cirrhosisban szenvedő beteg számára megvalósítható-e és biztonságos-e.