パーキンソン病の代償機構 (DATACOMT)

パーキンソン病の発症は、無動症、振戦、筋緊張亢進などの運動症状の出現として臨床的に定義されています。 いくつかの研究では、ドーパミン作動性ニューロンの少なくとも 50% が失われると、運動症状が発生することが示されています。 しかし、ドーパミン作動性除神経のレベルが診断時に均一ではないことを示唆する証拠があります。 一部の患者は、疾患発症時に高レベルのドーパミン作動性損失を示し、代償メカニズムの存在を示しています。

この研究の目的は、COMT遺伝子の多型に着目し、ドーパミンの代謝がこの代償にどのように関与しているかを解明することです。 この遺伝子は、(i)高レベルの活性を有する酵素の形態をコードするCOMT H、および(ii)低レベルの活性を有する酵素の形態をコードするCOMT Lの2つのバリアントに従って発現される。 したがって、人口には3つの可能な遺伝子型があります：（i）ドーパミンの分解の増加に関連するCOMT HH、（ii）ドーパミンの分解の減少に関連するCOMT LL、および（iii）COMT HH（COMT HHとCOMT LLの中間） ）。

仮説は、この COMT 遺伝子の多型が初期 PD の代償メカニズムに関与している可能性があるというものです。 COMT HH 遺伝子型の患者は、COMT LL 遺伝子型の患者よりも早期に運動症状を発症する可能性があります。

この仮説を検証するために、de novo PD の 51 人の患者が含まれます (遺伝子型ごとに 17 人の患者)。 集団における COMT 多型の分布を考えると、各遺伝子型について 17 人の患者を含めるために、最大 76 人の患者のサンプルがスクリーニングされます。

ドーパミン作動薬の干渉なしに運動重症度の信頼できる評価を行うために、未治療の患者のみが研究に含まれます。

研究は次のようにスケジュールされます。

• 最初の訪問 (V1) で、包含基準がチェックされ、患者はインフォームド コンセントに署名します。 選択された患者の COMT 遺伝子型が分析されます。
• COMT遺伝子型の結果は4週間以内に得られます。 各遺伝子型の最初の17人の患者のみが研究を継続します
• これらの患者については、MDS-UPDRS、非運動症状スケール、分節症状スケール、モントリオール認知評価、MMSE、前頭評価バッテリー、パーキンソン病行動評価スケール（ECMP）を含む臨床評価による評価訪問が行われます。

すべての患者は、ドーパミン作動性除神経のレベルを評価するために、I-123-イオフルパンを使用したモノフォトニック放射断層撮影を行います。 ネットワークレベルでの補償メカニズムを評価するために、安静状態の研究を伴うMRIスキャンも実行されます。 脳脊髄液のサンプリングはオプションとなり、ドーパミン代謝産物の直接測定が可能になります。

主な結果の尺度は、MDS-UPDRSパート3の年齢、性別、運動症状の重症度を調整した場合と調整しない場合のCOMT遺伝子型に応じたI-123-イオフルパンスキャンのドーパミン作動性除神経のレベルです。

二次結果の測定には以下が含まれます。

• 年齢、性別、運動スコアを調整した場合と調整しない場合の 3 つの遺伝子型 (COMT HH、COMT HL、および COMT HH) で比較したドーパミン作動性除神経のレベル
• ドーパミン作動性除神経によるfMRI静止状態スキャンで評価されるネットワークスケールでの機能的代償の決定
• 診断時のCSFドーパミン代謝プロファイルの決定（CSFサンプリングはオプションになります）。

この仮説が確認されれば、PD 患者のドーパミン作動薬の開始を遅らせるための COMT 阻害剤の有効性をテストすることができます。