Механизмы компенсации при болезни Паркинсона (DATACOMT)

Начало болезни Паркинсона клинически определяется как появление двигательных симптомов, включая акинезию, тремор и гипертонус. Несколько исследований показали, что двигательные симптомы возникают при потере не менее 50 % дофаминергических нейронов. Однако есть данные, свидетельствующие о том, что уровень дофаминергической денервации неоднороден на момент постановки диагноза. У некоторых больных в дебюте заболевания отмечается более высокий уровень дофаминергических потерь, что указывает на наличие механизмов компенсации.

Целью этого исследования является расшифровка того, как метаболизм дофамина участвует в этой компенсации, с акцентом на полиморфизм гена COMT. Этот ген экспрессируется по двум вариантам: (i) COMT H, кодирующий форму фермента с высоким уровнем активности, и (ii) COMT L, кодирующий форму фермента с низким уровнем активности. Таким образом, в популяции существует 3 возможных генотипа: (i) COMT HH, связанный с повышенной деградацией дофамина, (ii) COMT LL, связанный со сниженной деградацией дофамина, и (iii) COMT HH (промежуточный между COMT HH и COMT LL). ).

Гипотеза состоит в том, что этот полиморфизм гена COMT может участвовать в механизмах компенсации при ранней болезни Паркинсона. У пациентов с генотипом COMT HH двигательные симптомы могут проявляться раньше, чем у пациентов с генотипом COMT LL.

Для проверки этой гипотезы будет включен 51 пациент с БП de novo (по 17 пациентов для каждого генотипа). Учитывая распределение полиморфизма COMT в популяции, максимальная выборка из 76 пациентов будет подвергнута скринингу для включения по 17 пациентов для каждого генотипа.

В исследование будут включены только нелеченные пациенты, чтобы иметь надежную оценку моторной тяжести без вмешательства дофаминергических препаратов.

План исследования будет следующим:

• При первом посещении (V1) будут проверены критерии включения, и пациенты подпишут информированное согласие. Будет проанализирован генотип COMT выбранных пациентов.
• Результат генотипа СОМТ будет получен в течение 4 недель. Только 17 первых пациентов с каждым генотипом продолжат исследование.
• Для этих пациентов будет проведен оценочный визит с клинической оценкой, включая MDS-UPDRS, шкалу немоторных симптомов, шкалу сегментарных симптомов, Монреальскую когнитивную оценку, MMSE, батарею лобных оценок и шкалу поведенческой оценки болезни Паркинсона (ECMP).

Всем пациентам будет проведена монофотонная эмиссионная томография с I-123-йофлюпаном для оценки уровня дофаминергической денервации. МРТ-сканирование с исследованием состояния покоя также будет выполнено для оценки механизмов компенсации на уровне сетей. Отбор проб спинномозговой жидкости будет необязательным и позволит проводить прямые измерения метаболитов дофамина.

Основным показателем результата будет уровень дофаминергической денервации при сканировании I-123-йофлупана в соответствии с генотипом COMT с поправкой на возраст, пол и тяжесть двигательных симптомов в части 3 MDS-UPDRS и без нее.

Вторичные показатели результатов будут включать:

• уровень дофаминергической денервации по сравнению с 3 генотипами (COMT HH, COMT HL и COMT HH) с поправкой на возраст, пол и моторные баллы и без нее
• определение функциональной компенсации в масштабе сети, оцениваемой на фМРТ в состоянии покоя по данным дофаминергической денервации
• определение профиля метаболитов дофамина в спинномозговой жидкости во время постановки диагноза (забор проб спинномозговой жидкости будет необязательным).

Если эта гипотеза подтвердится, это позволит проверить эффективность ингибиторов COMT для отсрочки начала приема дофаминергических препаратов у пациентов с БП.