Kompensationsmechanismen bei der Parkinson-Krankheit (DATACOMT)

Der Beginn der Parkinson-Krankheit ist klinisch definiert als das Auftreten von motorischen Symptomen, einschließlich Akinese, Tremor und Hypertonie. Mehrere Studien haben gezeigt, dass motorische Symptome auftreten, wenn mindestens 50 % der dopaminergen Neuronen verloren gehen. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass das Niveau der dopaminergen Denervation zum Zeitpunkt der Diagnose nicht homogen ist. Einige Patienten haben zu Beginn der Erkrankung einen höheren dopaminergen Verlust, was auf das Vorhandensein von Kompensationsmechanismen hindeutet.

Das Ziel dieser Studie ist es, zu entschlüsseln, wie der Metabolismus von Dopamin an dieser Kompensation beteiligt ist, wobei der Fokus auf dem Polymorphismus des COMT-Gens liegt. Dieses Gen wird gemäß zwei Varianten exprimiert: (i) COMT H, das eine Form des Enzyms mit einem hohen Maß an Aktivität codiert, und (ii) COMT L, das eine Form des Enzyms mit einem niedrigen Maß an Aktivität codiert. Somit gibt es 3 mögliche Genotypen in der Population: (i) COMT HH assoziiert mit einem erhöhten Dopaminabbau, (ii) COMT LL assoziiert mit einem verminderten Dopaminabbau und (iii) COMT HH (Vermittler zwischen COMT HH und COMT LL ).

Die Hypothese ist, dass dieser Polymorphismus des COMT-Gens an Kompensationsmechanismen bei früher PD beteiligt sein könnte. Bei Patienten mit COMT HH-Genotyp können motorische Symptome früher einsetzen als bei Patienten mit COMT LL-Genotyp.

Um diese Hypothese zu testen, werden 51 Patienten mit De-novo-PD eingeschlossen (17 Patienten für jeden Genotyp). Angesichts der Verteilung des COMT-Polymorphismus in der Bevölkerung wird eine maximale Stichprobe von 76 Patienten auf die Aufnahme von 17 Patienten für jeden Genotyp untersucht.

Nur unbehandelte Patienten werden in die Studie aufgenommen, um eine zuverlässige Beurteilung der motorischen Schwere ohne Beeinflussung durch dopaminerge Medikamente zu erhalten.

Die Studie wird wie folgt geplant:

• Beim ersten Besuch (V1) werden die Einschlusskriterien überprüft und die Patienten unterschreiben die Einverständniserklärung. Der COMT-Genotyp ausgewählter Patienten wird analysiert.
• Das Ergebnis des COMT-Genotyps wird innerhalb von 4 Wochen vorliegen. Nur die 17 ersten Patienten mit jedem Genotyp werden die Studie fortsetzen
• Für diese Patienten wird ein Untersuchungsbesuch mit klinischer Bewertung durchgeführt, einschließlich MDS-UPDRS, Skala für nicht motorische Symptome, Skala für segmentale Symptome, kognitive Bewertung von Montreal, MMSE, frontale Bewertungsbatterie und Verhaltensbewertungsskala für die Parkinson-Krankheit (ECMP).

Alle Patienten werden einer monophotonischen Emissionstomographie mit I-123-Ioflupan unterzogen, um das Ausmaß der dopaminergen Denervation zu beurteilen. Ein MRT-Scan mit Ruhezustandsstudie wird ebenfalls durchgeführt, um die Kompensationsmechanismen auf Netzwerkebene zu beurteilen. Die Probenahme von Liquor cerebrospinalis ist optional und ermöglicht direkte Messungen von Dopamin-Metaboliten.

Das wichtigste Ergebnismaß wird der Grad der dopaminergen Denervation auf I-123-Ioflupan-Scans gemäß COMT-Genotyp mit und ohne Anpassung an Alter, Geschlecht und Schweregrad der motorischen Symptome auf dem MDS-UPDRS Teil 3 sein.

Zu den sekundären Ergebnismessungen gehören:

• Grad der dopaminergen Denervierung im Vergleich über die 3 Genotypen (COMT HH, COMT HL und COMT HH) mit und ohne Anpassung für Alter, Geschlecht und motorische Scores
• Bestimmung der funktionellen Kompensation auf der Netzwerkskala, bewertet auf fMRI-Ruhezustandsscan gemäß dopaminerger Denervation
• Bestimmung des CSF-Dopamin-Metabolitenprofils zum Zeitpunkt der Diagnose (CSF-Probenahme ist optional).

Wenn sich diese Hypothese bestätigt, wird dies es ermöglichen, die Wirksamkeit von COMT-Inhibitoren zu testen, um den Beginn von dopaminergen Medikamenten bei PD-Patienten zu verzögern.