Meccanismi di compensazione nella malattia di Parkinson (DATACOMT)

L'insorgenza della malattia di Parkinson è clinicamente definita come la comparsa di sintomi motori tra cui acinesia, tremore e ipertonia. Diversi studi hanno dimostrato che i sintomi motori si verificano quando almeno il 50% dei neuroni dopaminergici viene perso. Tuttavia, ci sono prove che suggeriscono che il livello di denervazione dopaminergica non è omogeneo al momento della diagnosi. Alcuni pazienti hanno un livello più elevato di perdita dopaminergica all'esordio della malattia, indicando l'esistenza di meccanismi di compensazione.

Lo scopo di questo studio è di decifrare come il metabolismo della dopamina sia coinvolto in questa compensazione con un focus sul polimorfismo del gene COMT. Questo gene è espresso secondo due varianti: (i) COMT H che codifica una forma dell'enzima con un alto livello di aattività e (ii) COMT L che codifica una forma dell'enzima con un basso livello di attività. Pertanto, ci sono 3 possibili genotipi nella popolazione: (i) COMT HH associata a un'aumentata degradazione della dopamina, (ii) COMT LL associata a una ridotta degradazione della dopamina e (iii) COMT HH (intermediario tra COMT HH e COMT LL ).

L'ipotesi è che questo polimorfismo del gene COMT possa partecipare a meccanismi di compensazione nel PD precoce. I pazienti con genotipo COMT HH possono avere un'insorgenza precoce dei sintomi motori rispetto ai pazienti con genotipo COMT LL.

Per testare questa ipotesi, saranno inclusi 51 pazienti con PD de novo (17 pazienti per ogni genotipo). Data la distribuzione del polimorfismo delle COMT nella popolazione, verrà selezionato un campione massimo di 76 pazienti per l'inclusione di 17 pazienti per ciascun genotipo.

Solo i pazienti non trattati saranno inclusi nello studio al fine di avere una valutazione affidabile della gravità motoria senza interferenze di farmaci dopaminergici.

Lo studio sarà programmato come segue:

• Alla prima visita (V1) verranno verificati i criteri di inclusione e i pazienti firmeranno il consenso informato. Verrà analizzato il genotipo COMT di pazienti selezionati.
• Il risultato del genotipo COMT sarà ottenuto entro 4 settimane. Solo i primi 17 pazienti con ciascun genotipo continueranno lo studio
• Per questi pazienti, verrà eseguita una visita di valutazione con valutazione clinica che include MDS-UPDRS, scala dei sintomi non motori, scala dei sintomi segmentali, valutazione cognitiva di Montreal, MMSE, batteria di valutazione frontale e scala di valutazione comportamentale della malattia di Parkinson (ECMP).

Tutti i pazienti verranno sottoposti a tomografia ad emissione monofotonica con I-123-Ioflupane per valutare il livello di denervazione dopaminergica. Verrà inoltre eseguita una scansione MRI con studio dello stato di riposo per valutare i meccanismi di compensazione a livello di rete. Il campionamento del liquido cerebrospinale sarà facoltativo e consentirà misurazioni dirette dei metaboliti della dopamina.

La principale misura dell'esito sarà il livello di denervazione dopaminergica sulle scansioni I-123-Ioflupane in base al genotipo COMT con e senza aggiustamento per età, sesso e gravità dei sintomi motori sulla MDS-UPDRS parte 3.

Le misure di outcome secondari includeranno:

• livello di denervazione dopaminergica rispetto ai 3 genotipi (COMT HH, COMT HL e COMT HH) con e senza aggiustamento per età, sesso e punteggi motori
• determinazione del compenso funzionale alla scala delle reti valutato sulla scansione dello stato di riposo fMRI in base alla denervazione dopaminergica
• determinazione del profilo del metabolita della dopamina del CSF al momento della diagnosi (il campionamento del CSF sarà facoltativo).

Se questa ipotesi sarà confermata, ciò consentirà di testare l'efficacia degli inibitori delle COMT nel ritardare l'inizio dell'assunzione di farmaci dopaminergici per i pazienti con PD.