Mecanismos de compensación en la enfermedad de Parkinson (DATACOMT)

El inicio de la enfermedad de Parkinson se define clínicamente como la aparición de síntomas motores que incluyen acinesia, temblor e hipertonía. Varios estudios han demostrado que los síntomas motores ocurren cuando se pierde al menos el 50 % de las neuronas dopaminérgicas. Sin embargo, existen evidencias que sugieren que el nivel de denervación dopaminérgica no es homogéneo en el momento del diagnóstico. Algunos pacientes tienen un mayor nivel de pérdida dopaminérgica al inicio de la enfermedad, lo que indica la existencia de mecanismos de compensación.

El objetivo de este estudio es descifrar cómo el metabolismo de la dopamina está implicado en esta compensación centrándose en el polimorfismo del gen COMT. Este gen se expresa según dos variantes: (i) COMT H que codifica una forma de la enzima con un alto nivel de actividad y (ii) COMT L que codifica una forma de la enzima con un bajo nivel de actividad. Así, existen 3 posibles genotipos en la población: (i) COMT HH asociado a una mayor degradación de dopamina, (ii) COMT LL asociado a una disminución de la degradación de dopamina y (iii) COMT HH (intermediario entre COMT HH y COMT LL ).

La hipótesis es que este polimorfismo del gen COMT puede participar en los mecanismos de compensación en la EP temprana. Los pacientes con genotipo COMT HH pueden tener un inicio de síntomas motores más temprano que los pacientes con genotipo COMT LL.

Para probar esta hipótesis se incluirán 51 pacientes con EP de novo (17 pacientes por cada genotipo). Dada la distribución del polimorfismo COMT en la población, se seleccionará una muestra máxima de 76 pacientes para la inclusión de 17 pacientes por cada genotipo.

Solo los pacientes no tratados se incluirán en el estudio para tener una evaluación confiable de la gravedad motora sin la interferencia de los fármacos dopaminérgicos.

El estudio se programará de la siguiente manera:

• En la primera visita (V1) se comprobarán los criterios de inclusión y los pacientes firmarán el consentimiento informado. Se analizará el genotipo COMT de pacientes seleccionados.
• El resultado del genotipo COMT se obtendrá dentro de las 4 semanas. Solo los 17 primeros pacientes con cada genotipo continuarán el estudio
• Para estos pacientes, se realizará una visita de evaluación con evaluación clínica que incluye MDS-UPDRS, escala de síntomas no motores, escala de síntomas segmentarios, evaluación cognitiva de Montreal, MMSE, batería de evaluación frontal y escala de evaluación del comportamiento de la enfermedad de Parkinson (ECMP).

A todos los pacientes se les realizará una tomografía por emisión monofotónica con I-123-Ioflupano para evaluar el nivel de denervación dopaminérgica. También se realizará una resonancia magnética con estudio de estado de reposo para evaluar los mecanismos de compensación a nivel de redes. El muestreo de líquido cefalorraquídeo será opcional y permitirá mediciones directas de metabolitos de dopamina.

La medida de resultado principal será el nivel de denervación dopaminérgica en las exploraciones con I-123-ioflupano según el genotipo COMT con y sin ajuste por edad, sexo y gravedad de los síntomas motores en la parte 3 de MDS-UPDRS.

Las medidas de resultado secundarias incluirán:

• nivel de denervación dopaminérgica comparado entre los 3 genotipos (COMT HH, COMT HL y COMT HH) con y sin ajuste por edad, género y puntajes motores
• determinación de la compensación funcional en la escala de redes evaluada en resonancia magnética funcional en estado de reposo según la denervación dopaminérgica
• determinación del perfil de metabolitos de dopamina en LCR en el momento del diagnóstico (la muestra de LCR será opcional).

Si se confirma esta hipótesis, permitirá probar la eficacia de los inhibidores de la COMT para retrasar el inicio de fármacos dopaminérgicos en pacientes con EP.