Kompensationsmekanismer vid Parkinsons sjukdom (DATACOMT)

Debut av Parkinsons sjukdom definieras kliniskt som uppkomsten av motoriska symtom inklusive akinesi, tremor och hypertoni. Flera studier har visat att motoriska symtom uppstår när minst 50 % av de dopaminerga nervcellerna går förlorade. Det finns dock bevis som tyder på att nivån av dopaminerg denervering inte är homogen vid tidpunkten för diagnosen. Vissa patienter har en högre nivå av dopaminerg förlust vid sjukdomsdebut, vilket indikerar att det finns kompensationsmekanismer.

Syftet med denna studie är att dechiffrera hur metabolismen av dopamin är involverad i denna kompensation med fokus på COMT-genens polymorfism. Denna gen uttrycks enligt två varianter: (i) COMT H som kodar för en form av enzymet med hög aktivitetsnivå och (ii) COMT L som kodar för en form av enzymet med låg aktivitetsnivå. Det finns alltså 3 möjliga genotyper i populationen: (i) COMT HH associerad med en ökad nedbrytning av dopamin, (ii) COMT LL associerad med en minskad nedbrytning av dopamin och (iii) COMT HH (mellanled mellan COMT HH och COMT LL ).

Hypotesen är att denna polymorfism av COMT-genen kan delta i kompensationsmekanismer i tidig PD. Patienter med COMT HH genotyp kan ha ett tidigare motoriskt symptom debut än patienter med COMT LL genotyp.

För att testa denna hypotes kommer 51 patienter med de novo PD att inkluderas (17 patienter för varje genotyp). Med tanke på fördelningen av COMT-polymorfism i befolkningen kommer ett maximalt urval av 76 patienter att screenas för inkludering av 17 patienter för varje genotyp.

Endast obehandlade patienter kommer att inkluderas i studien för att få en tillförlitlig bedömning av motorisk svårighetsgrad utan inblandning av dopaminerga läkemedel.

Studien kommer att planeras enligt följande:

• Vid det första besöket (V1) kommer inklusionskriterierna att kontrolleras och patienterna kommer att underteckna det informerade samtycket. COMT genotyp av utvalda patienter kommer att analyseras.
• Resultat av COMT genotyp kommer att erhållas inom 4 veckor. Endast de 17 första patienterna med varje genotyp kommer att fortsätta studien
• För dessa patienter kommer ett utvärderingsbesök med klinisk bedömning inklusive MDS-UPDRS, Non Motor Symptoms Scale, segmental symptom scale, Montreal Cognitive Assessment, MMSE, Frontal assessment battery och Parkinsons disease behavioral assessment scale (ECMP) att utföras.

Alla patienter kommer att ha en monofotonisk emissionstomografi med I-123-Ioflupan för att bedöma nivån av dopaminerg denervering. En MR-undersökning med vilotillståndsstudie kommer också att utföras för att bedöma kompensationsmekanismerna på nätverksnivå. Provtagning av cerebrospinalvätska kommer att vara valfri och kommer att möjliggöra direkta mätningar av dopaminmetaboliter.

Det huvudsakliga utfallsmåttet kommer att vara nivån av dopaminerg denervering på I-123-Ioflupane-skanningar enligt COMT-genotyp med och utan justering för ålder, kön och svårighetsgrad av motoriska symtom på MDS-UPDRS del 3.

Sekundära resultatmått kommer att omfatta:

• nivå av dopaminerg denervering jämfört med de tre genotyperna (COMT HH, COMT HL och COMT HH) med och utan justering för ålder, kön och motoriska poäng
• bestämning av funktionell kompensation på nätverksskalan bedömd på fMRI vilotillståndsskanning enligt dopaminerg denervering
• bestämning av CSF-dopaminmetabolitprofilen vid tidpunkten för diagnos (CSF-provtagning kommer att vara valfri).

Om denna hypotes bekräftas kommer detta att göra det möjligt att testa effektiviteten av COMT-hämmare för att fördröja initiering av dopaminerga läkemedel för PD-patienter.