Kompensationsmekanismer ved Parkinsons sygdom (DATACOMT)

Debut af Parkinsons sygdom er klinisk defineret som forekomsten af ​​motoriske symptomer, herunder akinesi, tremor og hypertoni. Adskillige undersøgelser har vist, at motoriske symptomer opstår, når mindst 50 % af de dopaminerge neuroner går tabt. Der er dog beviser, der tyder på, at niveauet af dopaminerg denervering ikke er homogent på diagnosetidspunktet. Nogle patienter har et højere niveau af dopaminergt tab ved sygdomsdebut, hvilket indikerer eksistensen af ​​kompensationsmekanismer.

Formålet med denne undersøgelse er at dechifrere, hvordan metabolismen af ​​dopamin er involveret i denne kompensation med fokus på COMT-genets polymorfi. Dette gen udtrykkes i henhold til to varianter: (i) COMT H, der koder for en form af enzymet med et højt aktivitetsniveau, og (ii) COMT L, der koder for en form af enzymet med et lavt aktivitetsniveau. Der er således 3 mulige genotyper i populationen: (i) COMT HH forbundet med en øget nedbrydning af dopamin, (ii) COMT LL forbundet med en nedsat nedbrydning af dopamin og (iii) COMT HH (mellemled mellem COMT HH og COMT LL ).

Hypotesen er, at denne polymorfi af COMT-genet kan deltage i kompensationsmekanismer i tidlig PD. Patienter med COMT HH genotype kan have en tidligere debut af motoriske symptomer end patienter med COMT LL genotype.

For at teste denne hypotese vil 51 patienter med de novo PD blive inkluderet (17 patienter for hver genotype). I betragtning af fordelingen af ​​COMT-polymorfi i befolkningen vil en maksimal prøve på 76 patienter blive screenet for inklusion af 17 patienter for hver genotype.

Kun ubehandlede patienter vil blive inkluderet i undersøgelsen for at få en pålidelig vurdering af motorisk sværhedsgrad uden indblanding af dopaminerge lægemidler.

Undersøgelsen vil blive planlagt som følger:

• Ved det første besøg (V1) vil inklusionskriterierne blive kontrolleret, og patienterne vil underskrive det informerede samtykke. COMT genotype af udvalgte patienter vil blive analyseret.
• Resultatet af COMT-genotypen vil blive opnået inden for 4 uger. Kun de 17 første patienter med hver genotype vil fortsætte undersøgelsen
• For disse patienter vil der blive udført et evalueringsbesøg med klinisk vurdering inklusive MDS-UPDRS, Non Motor Symptoms Scale, segmental symptom scale, Montreal Cognitive assessment, MMSE, Frontal assessment battery og Parkinsons disease behavioral assessment scale (ECMP).

Alle patienter vil have en monofotonisk emissionstomografi med I-123-Ioflupan for at vurdere niveauet af dopaminerg denervering. En MR-scanning med hviletilstandsundersøgelse vil også blive udført for at vurdere kompensationsmekanismerne på netværksniveau. Cerebrospinalvæskeprøvetagning vil være valgfri og vil tillade direkte målinger af dopaminmetabolitter.

Det vigtigste resultatmål vil være niveauet af dopaminerg denervering på I-123-Ioflupane-scanninger i henhold til COMT-genotype med og uden justering for alder, køn og sværhedsgraden af ​​motoriske symptomer på MDS-UPDRS del 3.

Sekundære resultatmål vil omfatte:

• niveau af dopaminerg denervering sammenlignet på tværs af de 3 genotyper (COMT HH, COMT HL og COMT HH) med og uden justering for alder, køn og motoriske score
• bestemmelse af funktionel kompensation på netværksskalaen vurderet på fMRI hviletilstandsscanning i henhold til dopaminerg denervering
• bestemmelse af CSF-dopaminmetabolitprofil på diagnosetidspunktet (CSF-prøveudtagning vil være valgfri).

Hvis denne hypotese bekræftes, vil dette gøre det muligt at teste effektiviteten af ​​COMT-hæmmere for at forsinke initiering af dopaminerge lægemidler for PD-patienter.