Mechanizmy kompensacyjne w chorobie Parkinsona (DATACOMT)

Początek choroby Parkinsona klinicznie definiuje się jako pojawienie się objawów ruchowych, w tym akinezy, drżenia i hipertonii. Kilka badań wykazało, że objawy motoryczne pojawiają się, gdy co najmniej 50% neuronów dopaminergicznych zostaje utraconych. Istnieją jednak dowody sugerujące, że poziom odnerwienia dopaminergicznego nie jest jednorodny w momencie rozpoznania. Niektórzy pacjenci mają wyższy poziom utraty dopaminergicznej na początku choroby, co wskazuje na istnienie mechanizmów kompensacyjnych.

Celem tego badania jest rozszyfrowanie, w jaki sposób metabolizm dopaminy bierze udział w tej kompensacji, ze szczególnym uwzględnieniem polimorfizmu genu COMT. Gen ten ulega ekspresji według dwóch wariantów: (i) COMT H, który koduje postać enzymu o wysokim poziomie aktywności oraz (ii) COMT L, który koduje postać enzymu o niskim poziomie aktywności. Tak więc w populacji można wyróżnić 3 genotypy: (i) COMT HH związany ze zwiększoną degradacją dopaminy, (ii) COMT LL związany ze zmniejszoną degradacją dopaminy oraz (iii) COMT HH (pośrednik między COMT HH a COMT LL ).

Hipoteza jest taka, że ​​ten polimorfizm genu COMT może uczestniczyć w mechanizmach kompensacyjnych we wczesnej PD. Pacjenci z genotypem COMT HH mogą mieć wcześniejszy początek objawów ruchowych niż pacjenci z genotypem COMT LL.

Aby przetestować tę hipotezę, zostanie włączonych 51 pacjentów z PD de novo (17 pacjentów dla każdego genotypu). Biorąc pod uwagę rozkład polimorfizmu COMT w populacji, maksymalna próbka 76 pacjentów zostanie przebadana pod kątem włączenia 17 pacjentów dla każdego genotypu.

Do badania zostaną włączeni tylko nieleczeni pacjenci, aby uzyskać wiarygodną ocenę nasilenia motoryki bez ingerencji leków dopaminergicznych.

Badanie zostanie zaplanowane w następujący sposób:

• Podczas pierwszej wizyty (V1) zostaną sprawdzone kryteria włączenia, a pacjenci podpiszą świadomą zgodę. Analizie zostanie poddany genotyp COMT wybranych pacjentów.
• Wynik genotypu COMT zostanie uzyskany w ciągu 4 tygodni. Tylko 17 pierwszych pacjentów z każdym genotypem będzie kontynuować badanie
• W przypadku tych pacjentów zostanie przeprowadzona wizyta ewaluacyjna z oceną kliniczną, w tym MDS-UPDRS, skalą objawów pozamotorycznych, skalą objawów segmentalnych, oceną poznawczą Montrealu, MMSE, baterią oceny czołowej i skalą oceny zachowania choroby Parkinsona (ECMP).

Wszyscy pacjenci zostaną poddani monofotonicznej tomografii emisyjnej z I-123-Joflupanem w celu oceny stopnia odnerwienia dopaminergicznego. Przeprowadzony zostanie również skan MRI z badaniem stanu spoczynku w celu oceny mechanizmów kompensacyjnych na poziomie sieci. Pobieranie próbek płynu mózgowo-rdzeniowego będzie opcjonalne i umożliwi bezpośrednie pomiary metabolitów dopaminy.

Główną miarą wyniku będzie poziom odnerwienia dopaminergicznego na skanach I-123-Joflupan zgodnie z genotypem COMT z dostosowaniem i bez dostosowania do wieku, płci i nasilenia objawów motorycznych w MDS-UPDRS część 3.

Miary wyniku drugorzędnego obejmują:

• poziom odnerwienia dopaminergicznego w porównaniu z 3 genotypami (COMT HH, COMT HL i COMT HH) z dostosowaniem i bez dostosowania do wieku, płci i wyników motorycznych
• określenie kompensacji funkcjonalnej w skali sieci ocenianej na podstawie skanu stanu spoczynku fMRI zgodnie z odnerwieniem dopaminergicznym
• określenie profilu metabolitów dopaminy w płynie mózgowo-rdzeniowym w momencie diagnozy (pobieranie próbek płynu mózgowo-rdzeniowego będzie opcjonalne).

Potwierdzenie tej hipotezy pozwoli na przetestowanie skuteczności inhibitorów COMT w opóźnianiu inicjacji leków dopaminergicznych u pacjentów z ChP.