Kompensasjonsmekanismer ved Parkinsons sykdom (DATACOMT)

Utbruddet av Parkinsons sykdom er klinisk definert som utseendet av motoriske symptomer inkludert akinesi, tremor og hypertoni. Flere studier har vist at motoriske symptomer oppstår når minst 50 % av dopaminerge nevroner går tapt. Imidlertid er det bevis som tyder på at nivået av dopaminerg denervering ikke er homogent på diagnosetidspunktet. Noen pasienter har et høyere nivå av dopaminergt tap ved sykdomsdebut, noe som indikerer eksistensen av kompensasjonsmekanismer.

Målet med denne studien er å dechiffrere hvordan metabolismen av dopamin er involvert i denne kompensasjonen med fokus på polymorfismen til COMT-genet. Dette genet uttrykkes i henhold til to varianter: (i) COMT H som koder for en form av enzymet med høyt aktivitetsnivå og (ii) COMT L som koder for en form av enzymet med lavt aktivitetsnivå. Dermed er det 3 mulige genotyper i populasjonen: (i) COMT HH assosiert med økt nedbrytning av dopamin, (ii) COMT LL assosiert med redusert nedbrytning av dopamin og (iii) COMT HH (mellomledd mellom COMT HH og COMT LL ).

Hypotesen er at denne polymorfismen til COMT-genet kan delta i kompensasjonsmekanismer i tidlig PD. Pasienter med COMT HH genotype kan ha en tidligere debut av motoriske symptomer enn pasienter med COMT LL genotype.

For å teste denne hypotesen vil 51 pasienter med de novo PD inkluderes (17 pasienter for hver genotype). Gitt fordelingen av COMT-polymorfisme i befolkningen, vil et maksimalt utvalg på 76 pasienter bli screenet for inkludering av 17 pasienter for hver genotype.

Kun ubehandlede pasienter vil bli inkludert i studien for å få en pålitelig vurdering av motorisk alvorlighetsgrad uten innblanding av dopaminerge legemidler.

Studien vil bli planlagt som følger:

• Ved første besøk (V1) vil inklusjonskriteriene bli kontrollert og pasientene vil signere det informerte samtykket. COMT genotype av utvalgte pasienter vil bli analysert.
• Resultat av COMT-genotype vil bli oppnådd innen 4 uker. Bare de 17 første pasientene med hver genotype vil fortsette studien
• For disse pasientene vil det bli utført et evalueringsbesøk med klinisk vurdering inkludert MDS-UPDRS, Non Motor Symptoms Scale, segmental symptom scale, Montreal Cognitive Assessment, MMSE, Frontal assessment battery og Parkinsons disease behavioral assessment scale (ECMP).

Alle pasientene vil ha en monofotonisk emisjonstomografi med I-123-Ioflupan for å vurdere nivået av dopaminerg denervering. Det vil også bli utført en MR-undersøkelse med hviletilstand for å vurdere kompensasjonsmekanismene på nettverksnivå. Cerebrospinalvæskeprøvetaking vil være valgfritt og vil tillate direkte målinger av dopaminmetabolitter.

Hovedresultatmålet vil være nivået av dopaminerg denervering på I-123-Ioflupane-skanninger i henhold til COMT-genotype med og uten justering for alder, kjønn og alvorlighetsgrad av motoriske symptomer på MDS-UPDRS del 3.

Sekundære resultatmål vil omfatte:

• nivå av dopaminerg denervering sammenlignet på tvers av de 3 genotypene (COMT HH, COMT HL og COMT HH) med og uten justering for alder, kjønn og motoriske skårer
• bestemmelse av funksjonell kompensasjon ved nettverksskalaen vurdert på fMRI hviletilstandsskanning i henhold til dopaminerg denervering
• bestemmelse av CSF-dopaminmetabolittprofilen på diagnosetidspunktet (CSF-prøvetaking vil være valgfritt).

Hvis denne hypotesen bekreftes, vil dette tillate å teste effekten av COMT-hemmere for å forsinke oppstart av dopaminerge legemidler for PD-pasienter.