Parkinsonin taudin kompensaatiomekanismit (DATACOMT)

Parkinsonin taudin puhkeaminen määritellään kliinisesti motoristen oireiden ilmaantumiseksi, mukaan lukien akinesia, vapina ja hypertonia. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että motorisia oireita ilmaantuu, kun vähintään 50 % dopaminergisistä hermosoluista menetetään. On kuitenkin näyttöä siitä, että dopaminergisen denervaation taso ei ole homogeeninen diagnoosihetkellä. Joillakin potilailla on korkeampi dopaminerginen menetys taudin alkaessa, mikä viittaa kompensaatiomekanismien olemassaoloon.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää, miten dopamiinin metabolia liittyy tähän kompensaatioon keskittyen COMT-geenin polymorfismiin. Tämä geeni ilmentyy kahden muunnelman mukaisesti: (i) COMT H, joka koodaa entsyymin muotoa, jolla on korkea aktiivisuustaso, ja (ii) COMT L, joka koodaa entsyymin muotoa, jolla on alhainen aktiivisuustaso. Näin ollen populaatiossa on kolme mahdollista genotyyppiä: (i) COMT HH, joka liittyy lisääntyneeseen dopamiinin hajoamiseen, (ii) COMT LL, joka liittyy dopamiinin vähentyneeseen hajoamiseen ja (iii) COMT HH (välittäjä COMT HH:n ja COMT LL:n välillä) ).

Hypoteesi on, että tämä COMT-geenin polymorfismi voi osallistua kompensaatiomekanismeihin varhaisessa PD:ssä. Potilailla, joilla on COMT HH -genotyyppi, motoriset oireet voivat ilmaantua aikaisemmin kuin potilailla, joilla on COMT LL -genotyyppi.

Tämän hypoteesin testaamiseksi mukaan otetaan 51 potilasta, joilla on de novo PD (17 potilasta jokaista genotyyppiä kohti). Ottaen huomioon COMT-polymorfismin jakautumisen populaatiossa, 76 potilaan enimmäisotos seulotaan 17 potilaan sisällyttämiseksi kustakin genotyypistä.

Vain hoitamattomat potilaat otetaan mukaan tutkimukseen, jotta motorinen vaikeus voidaan arvioida luotettavasti ilman dopaminergisten lääkkeiden häiriöitä.

Tutkimus järjestetään seuraavasti:

• Ensimmäisellä käynnillä (V1) osallistumiskriteerit tarkistetaan ja potilaat allekirjoittavat tietoisen suostumuksen. Valittujen potilaiden COMT-genotyyppi analysoidaan.
• COMT-genotyypin tulos saadaan 4 viikon kuluessa. Vain 17 ensimmäistä potilasta, joilla on kunkin genotyypin, jatkavat tutkimusta
• Näille potilaille suoritetaan kliininen arviointikäynti, johon kuuluu MDS-UPDRS, ei-motorinen oireyhtymä, segmentaalinen oireyhtymäasteikko, Montrealin kognitiivinen arviointi, MMSE, frontaalinen arviointipatteri ja Parkinsonin taudin käyttäytymisarviointiasteikko (ECMP).

Kaikille potilaille tehdään monofotoninen emissiotomografia I-123-Ioflupaanilla dopaminergisen denervaation tason arvioimiseksi. Myös magneettikuvaus lepotilatutkimuksella arvioidaan verkkotason kompensointimekanismeja. Aivo-selkäydinnesteen näytteenotto on valinnaista, ja se mahdollistaa dopamiinimetaboliittien suorien mittausten.

Pääasiallinen tulosmitta on dopaminergisen denervaation taso I-123-Ioflupane-skannauksissa COMT-genotyypin mukaan joko iän, sukupuolen ja motoristen oireiden vaikeusasteen mukauttamatta MDS-UPDRS:n osassa 3.

Toissijaisiin tulostoimenpiteisiin kuuluvat:

• dopaminergisen denervaation tasoa verrattuna kolmen genotyypin välillä (COMT HH, COMT HL ja COMT HH) iän, sukupuolen ja motoristen pisteiden mukauttamisen kanssa tai ilman
• toiminnallisen kompensaation määrittäminen verkkoasteikolla arvioituna fMRI-lepotilakuvauksella dopaminergisen denervaation mukaan
• CSF:n dopamiinimetaboliitin profiilin määrittäminen diagnoosin yhteydessä (CSF-näytteenotto on valinnainen).

Jos tämä hypoteesi vahvistetaan, tämä mahdollistaa COMT-estäjien tehokkuuden testaamisen dopaminergisten lääkkeiden aloittamisen viivyttämiseksi PD-potilailla.