Mécanismes de compensation dans la maladie de Parkinson (DATACOMT)

L'apparition de la maladie de Parkinson est cliniquement définie comme l'apparition de symptômes moteurs, notamment l'akinésie, les tremblements et l'hypertonie. Plusieurs études ont montré que les symptômes moteurs surviennent lorsqu'au moins 50 % des neurones dopaminergiques sont perdus. Cependant, il existe des preuves suggérant que le niveau de dénervation dopaminergique n'est pas homogène au moment du diagnostic. Certains patients ont un niveau de perte dopaminergique plus élevé au début de la maladie indiquant l'existence de mécanismes de compensation.

L'objectif de cette étude est de décrypter comment le métabolisme de la dopamine est impliqué dans cette compensation en mettant l'accent sur le polymorphisme du gène COMT. Ce gène s'exprime selon deux variants : (i) COMT H qui code pour une forme de l'enzyme à haut niveau d'activité et (ii) COMT L qui code pour une forme de l'enzyme à faible niveau d'activité. Ainsi, il existe 3 génotypes possibles dans la population : (i) COMT HH associé à une dégradation accrue de la dopamine, (ii) COMT LL associé à une diminution de la dégradation de la dopamine et (iii) COMT HH (intermédiaire entre COMT HH et COMT LL ).

L'hypothèse est que ce polymorphisme du gène COMT pourrait participer à des mécanismes de compensation dans la MP précoce. Les patients avec le génotype COMT HH peuvent avoir une apparition plus précoce des symptômes moteurs que les patients avec le génotype COMT LL.

Pour tester cette hypothèse, 51 patients atteints de MP de novo seront inclus (17 patients pour chaque génotype). Compte tenu de la distribution du polymorphisme COMT dans la population, un échantillon maximum de 76 patients sera dépisté pour l'inclusion de 17 patients pour chaque génotype.

Seuls les patients non traités seront inclus dans l'étude afin d'avoir une évaluation fiable de la sévérité motrice sans interférence des médicaments dopaminergiques.

L'étude sera programmée comme suit :

• Lors de la première visite (V1), les critères d'inclusion seront vérifiés et les patients signeront le consentement éclairé. Le génotype COMT des patients sélectionnés sera analysé.
• Le résultat du génotype COMT sera obtenu dans les 4 semaines. Seuls les 17 premiers patients avec chaque génotype poursuivront l'étude
• Pour ces patients, une visite d'évaluation avec bilan clinique incluant MDS-UPDRS, Non Motor Symptoms Scale, Segmental Symptoms Scale, Montreal Cognitive assessment, MMSE, Frontal assessment battery et Parkinson's disease behavioral assessment scale (ECMP) sera effectuée.

Tous les patients auront une tomographie d'émission monophotonique à l'I-123-Ioflupane afin d'évaluer le niveau de dénervation dopaminergique. Une IRM avec étude de l'état de repos sera également réalisée pour évaluer les mécanismes de compensation au niveau des réseaux. Le prélèvement de liquide céphalo-rachidien sera facultatif et permettra des mesures directes des métabolites de la dopamine.

Le principal critère de jugement sera le niveau de dénervation dopaminergique sur les scanners I-123-Ioflupane selon le génotype COMT avec et sans ajustement pour l'âge, le sexe et la sévérité des symptômes moteurs sur la partie 3 du MDS-UPDRS.

Les mesures de résultats secondaires comprendront :

• niveau de dénervation dopaminergique comparé sur les 3 génotypes (COMT HH, COMT HL et COMT HH) avec et sans ajustement sur l'âge, le sexe et les scores moteurs
• détermination de la compensation fonctionnelle à l'échelle des réseaux évaluée en IRMf au repos selon la dénervation dopaminergique
• détermination du profil des métabolites de la dopamine dans le LCR au moment du diagnostic (l'échantillonnage du LCR sera facultatif).

Si cette hypothèse est confirmée, cela permettra de tester l'efficacité des inhibiteurs de la COMT afin de retarder l'initiation des médicaments dopaminergiques chez les patients parkinsoniens.