Mecanismos de compensação na doença de Parkinson (DATACOMT)

O início da doença de Parkinson é clinicamente definido como o aparecimento de sintomas motores, incluindo acinesia, tremor e hipertonia. Vários estudos mostraram que os sintomas motores ocorrem quando pelo menos 50% dos neurônios dopaminérgicos são perdidos. No entanto, há evidências sugerindo que o nível de denervação dopaminérgica não é homogêneo no momento do diagnóstico. Alguns pacientes apresentam maior nível de perda dopaminérgica no início da doença, indicando a existência de mecanismos de compensação.

O objetivo deste estudo é decifrar como o metabolismo da dopamina está envolvido nesta compensação com foco no polimorfismo do gene COMT. Este gene é expresso de acordo com duas variantes: (i) COMT H que codifica uma forma da enzima com alto nível de atividade e (ii) COMT L que codifica uma forma da enzima com baixo nível de atividade. Assim, existem 3 genótipos possíveis na população: (i) COMT HH associado a uma degradação aumentada de dopamina, (ii) COMT LL associado a uma degradação diminuída de dopamina e (iii) COMT HH (intermediário entre COMT HH e COMT LL ).

A hipótese é que esse polimorfismo do gene COMT possa participar de mecanismos de compensação na DP precoce. Os pacientes com o genótipo COMT HH podem ter um início mais precoce dos sintomas motores do que os pacientes com o genótipo COMT LL.

Para testar esta hipótese, serão incluídos 51 pacientes com DP de novo (17 pacientes para cada genótipo). Dada a distribuição do polimorfismo COMT na população, uma amostra máxima de 76 pacientes será triada para inclusão de 17 pacientes para cada genótipo.

Apenas pacientes não tratados serão incluídos no estudo para uma avaliação confiável da gravidade motora sem interferência de drogas dopaminérgicas.

O estudo será agendado da seguinte forma:

• Na primeira visita (V1), os critérios de inclusão serão verificados e os pacientes assinarão o termo de consentimento livre e esclarecido. O genótipo da COMT dos pacientes selecionados será analisado.
• O resultado do genótipo COMT será obtido em 4 semanas. Apenas os 17 primeiros pacientes com cada genótipo continuarão o estudo
• Para esses pacientes, será realizada uma visita de avaliação com avaliação clínica incluindo MDS-UPDRS, escala de sintomas não motores, escala de sintomas segmentares, avaliação cognitiva de Montreal, MMSE, bateria de avaliação frontal e escala de avaliação comportamental da doença de Parkinson (ECMP).

Todos os pacientes serão submetidos a uma tomografia de emissão monofotônica com I-123-Ioflupane para avaliar o nível de denervação dopaminérgica. Será também realizada uma ressonância magnética com estudo do estado de repouso para avaliar os mecanismos de compensação ao nível das redes. A amostragem do líquido cefalorraquidiano será opcional e permitirá medições diretas dos metabólitos da dopamina.

A principal medida de resultado será o nível de denervação dopaminérgica nas varreduras de I-123-ioflupano de acordo com o genótipo COMT com e sem ajuste para idade, sexo e gravidade dos sintomas motores na parte 3 do MDS-UPDRS.

As medidas de resultados secundários incluirão:

• nível de desnervação dopaminérgica comparado entre os 3 genótipos (COMT HH, COMT HL e COMT HH) com e sem ajuste para idade, gênero e escores motores
• determinação da compensação funcional na escala de redes avaliada em ressonância magnética funcional de acordo com a denervação dopaminérgica
• determinação do perfil do metabólito da dopamina no LCR no momento do diagnóstico (a amostragem do LCR será opcional).

Se esta hipótese for confirmada, isso permitirá testar a eficácia dos inibidores da COMT para retardar o início de drogas dopaminérgicas para pacientes com DP.