Compensatiemechanismen bij de ziekte van Parkinson (DATACOMT)

Het begin van de ziekte van Parkinson wordt klinisch gedefinieerd als het optreden van motorische symptomen, waaronder akinesie, tremor en hypertonie. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat motorische symptomen optreden wanneer ten minste 50% van de dopaminerge neuronen verloren gaat. Er zijn echter aanwijzingen dat het niveau van dopaminerge denervatie niet homogeen is op het moment van diagnose. Sommige patiënten hebben een hoger niveau van dopaminergisch verlies bij het begin van de ziekte, wat wijst op het bestaan ​​van compensatiemechanismen.

Het doel van deze studie is om te ontcijferen hoe het metabolisme van dopamine betrokken is bij deze compensatie met een focus op het polymorfisme van het COMT-gen. Dit gen wordt tot expressie gebracht volgens twee varianten: (i) COMT H dat codeert voor een vorm van het enzym met een hoog niveau van aactiviteit en (ii) COMT L dat codeert voor een vorm van het enzym met een laag activiteitsniveau. Er zijn dus 3 mogelijke genotypen in de populatie: (i) COMT HH geassocieerd met een verhoogde afbraak van dopamine, (ii) COMT LL geassocieerd met een verminderde afbraak van dopamine en (iii) COMT HH (tussenpersoon tussen COMT HH en COMT LL ).

De hypothese is dat dit polymorfisme van het COMT-gen kan bijdragen aan compensatiemechanismen in vroege PD. Patiënten met het COMT HH-genotype kunnen eerder motorische symptomen krijgen dan patiënten met het COMT LL-genotype.

Om deze hypothese te testen, zullen 51 patiënten met de novo PD worden geïncludeerd (17 patiënten voor elk genotype). Gezien de verdeling van COMT-polymorfisme in de populatie, zal een maximale steekproef van 76 patiënten worden gescreend voor opname van 17 patiënten voor elk genotype.

Alleen onbehandelde patiënten zullen in het onderzoek worden opgenomen om een ​​betrouwbare beoordeling van de motorische ernst te krijgen zonder tussenkomst van dopaminerge geneesmiddelen.

Het onderzoek wordt als volgt gepland:

• Bij het eerste bezoek (V1) worden de inclusiecriteria gecontroleerd en ondertekenen patiënten de geïnformeerde toestemming. Het COMT-genotype van geselecteerde patiënten zal worden geanalyseerd.
• Het resultaat van het COMT-genotype wordt binnen 4 weken verkregen. Alleen de 17 eerste patiënten met elk genotype zullen de studie voortzetten
• Voor deze patiënten zal een evaluatiebezoek met klinische beoordeling worden uitgevoerd, waaronder MDS-UPDRS, niet-motorische symptomenschaal, segmentale symptomenschaal, Montreal Cognitieve beoordeling, MMSE, frontale beoordelingsbatterij en gedragsbeoordelingsschaal voor de ziekte van Parkinson (ECMP).

Alle patiënten zullen een monofotonische emissietomografie ondergaan met I-123-Ioflupaan om het niveau van dopaminerge denervatie te beoordelen. Er zal ook een MRI-scan met rusttoestandonderzoek worden uitgevoerd om de compensatiemechanismen op netwerkniveau te beoordelen. Bemonstering van hersenvocht is optioneel en maakt directe metingen van dopaminemetabolieten mogelijk.

De belangrijkste uitkomstmaat is het niveau van dopaminerge denervatie op I-123-Ioflupaan-scans volgens COMT-genotype met en zonder correctie voor leeftijd, geslacht en ernst van motorische symptomen op de MDS-UPDRS deel 3.

Secundaire uitkomstmaten omvatten:

• niveau van dopaminerge denervatie vergeleken tussen de 3 genotypen (COMT HH, COMT HL en COMT HH) met en zonder correctie voor leeftijd, geslacht en motorische scores
• bepaling van functionele compensatie op de netwerkschaal beoordeeld op fMRI-rusttoestandscan volgens dopaminerge denervatie
• bepaling van CSF-dopaminemetabolietprofiel op het moment van diagnose (CSF-bemonstering is optioneel).

Als deze hypothese wordt bevestigd, zal dit het mogelijk maken om de werkzaamheid van COMT-remmers te testen om de start van dopaminerge geneesmiddelen voor PD-patiënten te vertragen.