Kompenzační mechanismy u Parkinsonovy choroby (DATACOMT)

Počátek Parkinsonovy choroby je klinicky definován jako výskyt motorických symptomů včetně akineze, tremoru a hypertonie. Několik studií ukázalo, že motorické symptomy se objevují, když je ztraceno alespoň 50 % dopaminergních neuronů. Existují však důkazy naznačující, že úroveň dopaminergní denervace není v době diagnózy homogenní. Někteří pacienti mají vyšší úroveň dopaminergní ztráty na počátku onemocnění, což naznačuje existenci kompenzačních mechanismů.

Cílem této studie je dešifrovat, jak se na této kompenzaci podílí metabolismus dopaminu se zaměřením na polymorfismus genu COMT. Tento gen je exprimován ve dvou variantách: (i) COMT H, která kóduje formu enzymu s vysokou úrovní aktivity a (ii) COMT L, která kóduje formu enzymu s nízkou úrovní aktivity. V populaci tedy existují 3 možné genotypy: (i) COMT HH spojený se zvýšenou degradací dopaminu, (ii) COMT LL spojený se sníženou degradací dopaminu a (iii) COMT HH (prostředník mezi COMT HH a COMT LL ).

Hypotézou je, že tento polymorfismus genu COMT se může podílet na kompenzačních mechanismech u časné PD. Pacienti s genotypem COMT HH mohou mít dřívější nástup motorických příznaků než pacienti s genotypem COMT LL.

K ověření této hypotézy bude zahrnuto 51 pacientů s de novo PD (17 pacientů pro každý genotyp). Vzhledem k distribuci polymorfismu COMT v populaci bude vyšetřen maximálně vzorek 76 pacientů pro zařazení 17 pacientů pro každý genotyp.

Do studie budou zahrnuti pouze neléčení pacienti, aby bylo možné spolehlivě posoudit motorickou závažnost bez interference dopaminergních léků.

Studie bude naplánována takto:

• Při první návštěvě (V1) budou zkontrolována kritéria zařazení a pacienti podepíší informovaný souhlas. U vybraných pacientů bude analyzován genotyp COMT.
• Výsledek genotypu COMT bude získán do 4 týdnů. Ve studii bude pokračovat pouze 17 prvních pacientů s každým genotypem
• U těchto pacientů bude provedena hodnotící návštěva s klinickým hodnocením včetně MDS-UPDRS, škály nemotorických příznaků, segmentální škály příznaků, Montrealského kognitivního hodnocení, MMSE, frontální hodnotící baterie a škály hodnocení chování při Parkinsonově nemoci (ECMP).

Všichni pacienti budou mít monofotonickou emisní tomografii s I-123-Ioflupanem za účelem posouzení úrovně dopaminergní denervace. K posouzení kompenzačních mechanismů na úrovni sítí bude také provedeno vyšetření MRI se studií klidového stavu. Odběr vzorků mozkomíšního moku bude volitelný a umožní přímé měření metabolitů dopaminu.

Hlavním výsledným měřítkem bude úroveň dopaminergní denervace na I-123-Ioflupanových skenech podle genotypu COMT s a bez úpravy podle věku, pohlaví a závažnosti motorických symptomů na MDS-UPDRS část 3.

Sekundární výsledná opatření budou zahrnovat:

• úroveň dopaminergní denervace ve srovnání napříč 3 genotypy (COMT HH, COMT HL a COMT HH) s úpravou podle věku, pohlaví a motorického skóre a bez nich
• stanovení funkční kompenzace na škále sítí hodnocené na fMRI klidovém skenu podle dopaminergní denervace
• stanovení profilu dopaminového metabolitu CSF v době diagnózy (odběr vzorků CSF bude volitelný).

Pokud se tato hypotéza potvrdí, umožní to testovat účinnost inhibitorů COMT s cílem oddálit zahájení podávání dopaminergních léků u pacientů s PD.