リスクの低い再発または難治性 CD19+ 前駆体 B リンパ芽球性白血病患者の治療におけるイピリムマブ併用または非併用のブリナツモマブおよびニボルマブ

包含基準:

• 事前登録資格基準
• -患者は、難治性または再発したプレB細胞ALLまたは混合表現型急性白血病（MPAL）の疑いがある必要があります。または、新たに診断された場合、患者は60歳以上でなければなりません
• 骨髄および/または末梢血検体は、相関研究のために提出されます。ドライタップをしている患者は引き続き対象となります
• 登録適格基準
• -患者は組織学的または細胞学的に地元の機関によって確認されている必要があります CD19 +前駆体B-急性リンパ芽球性白血病（プレB細胞ALL）またはCD19 +混合表現型急性白血病（MPAL）：a）少なくとも1つの以前の治療ラインに続く再発または難治性21 歳以上の場合。 b）21歳以下（16-21）の場合、2回目以降の再発または少なくとも2つの以前の治療ラインに難治性; c) または、プレ B 細胞 ALL または CD19+ MPAL の新たな診断を受けている必要があるが、60 歳以上であり、従来の導入化学療法の候補ではないか、受けたくない
• 白血病細胞での CD19+ 発現の証拠は、現在の再発時および治療開始前に収集された骨髄および/または末梢血標本 (フローサイトメトリーおよび/または免疫組織化学) の病理検査によって確認する必要があります。
• -フィラデルフィア染色体（Ph）陽性（+）プレB細胞ALLまたはPh + MPALの患者は、少なくとも1つの第2世代または第3世代のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）による治療に不応または不耐性である場合に適格です。
• 過去にブリナツモマブで治療された患者は、白血病細胞に持続的な CD19 発現があり、以前のブリナツモマブ投与で許容できない毒性を経験していない限り、研究に参加することが許可されます。 -過去にCD19を標的とするキメラ抗原受容体（CAR）改変T細胞で治療された患者は、白血病細胞で持続的なCD19発現がある限り、研究に参加できます
• 同種造血幹細胞移植 (HSCT) の既往歴のある患者は、幹細胞注入日から 90 日以上経過しており、急性移植片対宿主病 (GVHD) または活動性慢性 (グレード 2-4) GVHD であり、少なくとも 2 週間はすべての移植関連免疫抑制から解放されている
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Karnofsky パフォーマンス ステータス 0-2 (Karnofsky >= 60%)
• -12週間を超える平均余命
• 総ビリルビン =< 2.0 mg/dL (総ビリルビンが 3.0 mg/dL 未満のギルバート症候群の患者を除く)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 5 x 正常上限 (ULN)
• 血清クレアチニン =< 1.5 x ULN またはクレアチニンクリアランス (CrCl) >= 50 mL/分 (Cockcroft-Gault 式を使用する場合)

• 発育中のヒト胎児に対するニボルマブ、イピリムマブ、およびブリナツモマブの影響は不明です。このため、出産の可能性がある女性 (WOCBP) と男性は、研究への参加前および研究参加期間中、適切な避妊法 (避妊のホルモンまたはバリア法、禁欲) を使用することに同意する必要があります。 WOCBP は、治験薬の最終投与後 23 週間は妊娠を避けるために適切な方法を使用する必要があります。 -出産の可能性のある女性は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません（最小感度25 IU / Lまたはヒト絨毛性ゴナドトロピン[HCG]の同等の単位）研究の治療開始前の24時間以内;女性は授乳してはいけません。 WOCBP で性的に活発な男性は、年間 1% 未満の失敗率で避妊法を使用する必要があります。ニボルマブ +/- イピリムマブおよびブリナツモマブを投与され、WOCBP で性的に活発な男性は、治験薬の最終投与後 31 週間、避妊を遵守するように指示されます。出産の可能性がない女性（すなわち、閉経後または外科的に不妊で無精子症の男性）は避妊を必要としません。

  • 注: 妊娠可能な女性 (WOCBP) は、初経を経験し、外科的不妊手術 (子宮摘出術または両側卵巣摘出術) を受けていない、または閉経後ではない女性として定義されます。閉経は臨床的には、他の生物学的または生理学的原因がない 45 歳以上の女性の 12 か月の無月経と定義されます。さらに、55 歳未満の女性は、血清卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルが 40 mIU/mL 未満であることが記録されている必要があります。
  • 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠している疑いがある場合、その女性 (または参加パートナー) は直ちに担当医に通知する必要があります。
• -歩行時の酸素飽和度> = 90％で評価され、酸素補給を必要としない適切な肺機能

• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）の検査結果が陽性であることがわかっている患者は、次の場合に適格となります。

  • HIV の観点から一般的に健康であり、安定した抗レトロウイルス療法を 6 か月以上受けている
  • 歴史的に低い CD4+ 細胞数以外に、過去 12 か月間に AIDS を定義する状態はありませんでした。
  • それらは、標準的なアッセイでは検出できないウイルス負荷を持っています
• C 型肝炎 (HCV) の既往歴のある患者は、ウイルス量が検出できない場合に適格となります。患者がHCVの治療を受けた場合、その治療は登録の少なくとも3週間前に完了している必要があります
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• -化学療法または他の全身療法または放射線療法を受けた患者、または以下のように以前に投与された薬剤による有害事象から回復していない患者：化学療法、放射線療法または手術=研究に入る前の<3週間、標的療法（例：TKI ) =< 研究に入る前に 1 週​​間; -自家HSCT = <研究に入る前の6週間;治験薬または免疫療法（例： リツキシマブ) =< 研究に入る前の 4 週間;登録後 1 週間以内の予防的髄腔内化学療法が許可されます。患者は、ヒドロキシ尿素、6-メルカプトプリン、コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾンなど）またはシクロホスファミドによる細胞減少を受けることが許可されますが、研究治療の開始の少なくとも24時間前に中止されます。骨髄芽球が 50% 以上、末梢血芽球が 15,000/uL 以上、または高値の患者には、最大 5 日間のデキサメタゾン 10 mg/m^2 (1 日最大合計 24 mg) による前段階治療が必要です。乳酸脱水素酵素は、研究者の評価によると、疾患が急速に進行していることを示唆しています。前段階の治療は、ブリナツモマブの開始の少なくとも24時間前に中止する必要があります
• 他の治験薬を投与されている患者
• 抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 抗体、または T 細胞を特異的に標的とするその他の抗体または薬物による治療歴がある患者は除外する必要があります。刺激または免疫チェックポイント経路
• 活動性中枢神経系白血病の患者は、神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能不全を発症する可能性があるため、この臨床試験から除外されます。中枢神経系（CNS）白血病の病歴があるが、登録時に活動性疾患がない患者は適格です。 -CNS疾患がないことは、研究登録から7日以内に脳脊髄液（CSF）のフローサイトメトリーおよび細胞学的検査によって確認する必要があります
• 精巣の活動性白血病または孤立した髄外再発; -精巣白血病の治療歴があるが、登録時に活動性疾患がない患者は適格です
• -ニボルマブ、イピリムマブ、またはブリナツモマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴
• 活動性で制御されていない感染症を含むがこれに限定されない、制御されていない併発疾患;症候性うっ血性心不全;不安定狭心症;心不整脈;または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況;治療中および抗生物質で制御されている感染症の患者は適格です
• ニボルマブとイピリムマブには催奇形性または流産作用の可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。ニボルマブとイピリムマブによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がニボルマブとイピリムマブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。これらの潜在的なリスクはブリナツモマブにも当てはまる可能性があります
• -アルコール性、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、薬物関連、自己免疫、B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）の慢性ウイルス陽性検査を含む慢性肝炎の病歴 B型肝炎がない場合のB型肝炎コア抗体（抗HBc）表面抗体 (抗 HBs)、または陽性の C 型肝炎 (HCV) ウイルス負荷;これらの患者は、既知の肝疾患を悪化させる免疫チェックポイント阻害剤による自己免疫性肝炎のリスク、およびブリナツモマブと免疫チェックポイント阻害剤によるB型および/またはC型肝炎の再活性化の未知のリスクのために除外されます

• -アクティブな自己免疫疾患、既知または疑われる自己免疫疾患の病歴、または全身性コルチコステロイドを必要とする症候群の病歴（プレドニゾン相当の> 10 mgを毎日）の対象 悪性腫瘍の治療を除く：

  • 孤立した白斑
  • 子供のアトピーが治った
  • 抗核抗体（ANA）力価が陽性で、関連する症状がない、または自己免疫疾患の症状の既往歴がある
  • 制御された甲状腺疾患
  • I型糖尿病
  • 乾癬、シェーグレン症候群、および全身治療を必要としない関節症
  • 自己免疫疾患：これらには、免疫関連の神経疾患、多発性硬化症、自己免疫（脱髄）神経障害、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症の病歴を持つ患者が含まれますが、これらに限定されません。全身性エリテマトーデス（SLE）、結合組織疾患、強皮症、自己免疫血管炎、炎症性腸疾患（IBD）、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎などの全身性自己免疫疾患;中毒性表皮壊死融解症（TEN）、スティーブンス・ジョンソン症候群、またはリン脂質症候群の病歴のある患者は、疾患の再発または悪化のリスクがあるため除外する必要があります。
• 治験薬投与から 14 日以内に、コルチコステロイド（1 日当たり 10 mg を超えるプレドニゾン相当量）またはその他の免疫抑制薬による全身治療が必要な状態にある場合、患者を除外する必要があります。吸入または局所ステロイドおよび副腎補充量 = < 1 日 10 mg 相当のプレドニゾンは、活動性自己免疫疾患がない場合に許可されます。患者は、局所、眼、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイドの使用が許可されています（全身吸収は最小限です）。 > 10 mg/日のプレドニゾン相当量であっても、全身性コルチコステロイドの生理学的補充量は許可されます。予防（造影剤アレルギーなど）または非自己免疫疾患（接触アレルゲンによる遅延型過敏反応など）の治療、または細胞減少の前段階治療としてのコルチコステロイドの短期コース。 -患者は、プロトコールで指定されているように、サイトカイン放出症候群（CRS）を軽減するためにブリナツモマブを含むステロイドを受け取ります
• 活動性または急性憩室炎、腹腔内膿瘍、胃腸（GI）閉塞、および腸穿孔の既知の危険因子である腹部癌腫症の証拠がある患者は、研究に参加する前に追加治療の潜在的な必要性について評価する必要があります
• -てんかん、発作、麻痺、失語症、脳卒中、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、精神病、またはその他の重大なCNS異常などの臨床的に関連するCNS病理の病歴がある患者。治療されたCNS白血病の病歴は、最近のCNS研究により、研究登録時にアクティブなCNS疾患がないことが確認された場合に許可されます（スクリーニング）
• -進行中または積極的な治療を必要とする既知の同時悪性腫瘍を有する患者;例外には、皮膚の基底細胞がんまたは治癒の可能性がある治療を受けた皮膚の扁平上皮がん、または子宮頸部の上皮内がんが含まれます
• -症候性であるか、疑わしい薬物関連の肺毒性の検出または管理を妨げる可能性のある間質性肺疾患のある被験者