Blinatumomab och Nivolumab med eller utan ipilimumab vid behandling av patienter med låg risk för återfall eller refraktär CD19+ Prekursor B-lymfoblastisk leukemi

Inklusionskriterier:

• FÖRREGISTRERING BEHÖRIGHETSKRITERIER
• Patienter måste ha misstänkt refraktär eller recidiverande pre-B-cell ALL eller blandad fenotyp akut leukemi (MPAL), eller om patienten nydiagnostiserats måste patienten vara 60 år eller äldre
• Benmärgs- och/eller perifera blodprover kommer att lämnas in för korrelativa studier; patienter som har en torr kran kommer fortfarande att vara berättigade
• REGISTRERINGSKRITERIER FÖR BEHÖRIGHET
• Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat av den lokala institutionen CD19+ prekursor B-akut lymfoblastisk leukemi (pre-B-cell ALL) ELLER CD19+ blandad fenotyp akut leukemi (MPAL): a) med återfall efter eller refraktär mot minst en tidigare behandlingslinje om äldre än 21 år; b) i andra eller högre återfall eller refraktär mot minst två tidigare behandlingslinjer om 21 år och yngre (16-21); c) eller så måste de ha en ny diagnos av pre-B-cell ALL eller CD19+ MPAL men är >= 60 år gamla och är antingen inte en kandidat för eller vill inte få traditionell induktionskemoterapi
• Bevisen för CD19+-uttryck på leukemiceller måste bekräftas genom patologisk granskning av benmärgs- och/eller perifera blodprover (flödescytometri och/eller immunhistokemi) som tagits vid tidpunkten för aktuellt återfall och innan behandlingen påbörjas
• Patienter med Philadelphia-kromosom (Ph) positiv (+) pre-B cell ALL ELLER Ph+ MPAL kommer att vara berättigade om de har varit refraktära eller intoleranta mot behandling med minst 1 andra generationens eller tredje generationens tyrosinkinashämmare (TKI)
• Patienter som tidigare behandlats med blinatumomab kommer att tillåtas delta i studien så länge som de har ihållande CD19-uttryck på leukemiceller och inte upplevt oacceptabel toxicitet med tidigare administrering av blinatumomab; Patienter som tidigare behandlats med chimär antigenreceptor (CAR)-modifierade T-celler riktade mot CD19 kommer att tillåtas delta i studien så länge de har ihållande CD19-uttryck på leukemiceller
• Patienter med en historia av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) kommer att vara berättigade om de är mer än 90 dagar borta från datumet för stamcellsinfusion, inte har några tecken på akut graft-versus-host-sjukdom (GVHD) eller aktiv kronisk ( grad 2-4) GVHD och är borta från all transplantationsrelaterad immunsuppression i minst 2 veckor
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Karnofsky prestandastatus på 0-2 (Karnofsky >= 60 %)
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• Totalt bilirubin =< 2,0 mg/dL (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 5 x övre normalgräns (ULN)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min (om du använder Cockcroft-Gault-formeln)

• Effekterna av nivolumab, ipilimumab och blinatumomab på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 23 veckor efter den sista dosen av prövningsläkemedlet; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter av humant koriongonadotropin [HCG]) inom 24 timmar innan behandlingen påbörjas i studien; kvinnor får inte amma; män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år; män som får nivolumab +/- ipilimumab och blinatumomab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 31 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten; kvinnor som inte är i fertil ålder (d.v.s. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila samt azoosperma män) behöver inte preventivmedel

  • Obs: Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) definieras som alla kvinnor som har upplevt menarken och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal; klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker; dessutom måste kvinnor under 55 år ha en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum som är lägre än 40 mIU/ml
  • Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, bör hon (eller den deltagande partnern) omedelbart informera den behandlande läkaren
• Tillräcklig lungfunktion bedömd av syremättnad >= 90 % vid ambulerande och inte behov av extra syre

• Patienter med en känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) kommer att vara berättigade om:

  • De är generellt friska ur ett HIV-perspektiv och på en stabil antiretroviral regim i > 6 månader
  • De har inte haft några AIDS-definierande tillstånd under de senaste 12 månaderna annat än historiskt låga CD4+-cellantal
  • De har en odetekterbar virusmängd på standardanalyser
• Patienter med en känd historia av hepatit C (HCV) kommer att vara berättigade om de har en odetekterbar virusmängd; om patienten fick behandling för HCV måste den behandlingen ha avslutats minst tre veckor före inskrivning
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter som har genomgått kemoterapi eller annan systemisk terapi eller strålbehandling, eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare administrerade medel enligt följande: kemoterapi, strålbehandling eller kirurgi =< 3 veckor före inträde i studien, riktad terapi (t.ex. TKI) ) =< 1 vecka före inträde i studien; autolog HSCT =< 6 veckor före inträde i studien; prövningsläkemedel eller immunterapi (t.ex. rituximab) =< 4 veckor före inträde i studien; profylaktisk intratekal kemoterapi inom en vecka efter registreringen tillåts; patienter kommer att tillåtas få cytoreduktion med hydroxiurea, 6-merkaptopurin, kortikosteroider (dexametason, prednison eller liknande) eller cyklofosfamid förutsatt att behandlingen avbryts minst 24 timmar innan studiebehandlingen påbörjas; förfasbehandling med dexametason 10 mg/m^2 (maximalt totalt 24 mg per dag) i upp till 5 dagar krävs för patienter med benmärgsblaster mer än 50 %, perifera blodsprängningar på 15 000/uL eller högre, eller förhöjda laktatdehydrogenas som tyder på snabbt fortskridande sjukdom enligt utredarens bedömning; prefasbehandling måste avbrytas minst 24 timmar innan insättande av blinatumomab
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter bör uteslutas om de har haft tidigare behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar sig mot T-cells-ko- stimulerings- eller immunkontrollvägar
• Patienter med aktiv leukemi i centrala nervsystemet utesluts från denna kliniska prövning eftersom de kan utveckla progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar; patienter med en historia av leukemi i centrala nervsystemet (CNS) men ingen aktiv sjukdom vid tidpunkten för inskrivningen är berättigade; frånvaron av CNS-sjukdom måste bekräftas genom flödescytometrisk och cytologisk undersökning av cerebrospinalvätskan (CSF) inom 7 dagar efter studieregistreringen
• Aktiv leukemi i testiklarna eller isolerat extramedullärt återfall; patienter med en historia av behandlad leukemi i testiklar men ingen aktiv sjukdom vid tidpunkten för inskrivningen är berättigade
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som nivolumab, ipilimumab eller blinatumomab
• Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsad till, aktiv, okontrollerad infektion; symtomatisk kongestiv hjärtsvikt; instabil angina pectoris; hjärtarytmi; eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven; patienter med infektion under behandling och kontrollerade med antibiotika är berättigade
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom nivolumab och ipilimumab har potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med nivolumab och ipilimumab, bör amningen avbrytas om modern behandlas med nivolumab och ipilimumab; dessa potentiella risker kan även gälla blinatumomab
• Historik av kronisk hepatit inklusive alkoholisk, icke-alkoholisk steatohepatit (NASH), läkemedelsrelaterade, autoimmuna, kroniska viruspositiva tester för hepatit B-virusytantigen (HBsAg), hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) i frånvaro av hepatit B ytantikropp (anti-HBs), eller en positiv virusmängd för hepatit C (HCV); dessa patienter exkluderas på grund av risken för autoimmun hepatit med immunkontrollpunktshämmare som förvärrar deras kända leversjukdom samt den okända risken för hepatit B och/eller C reaktivering med blinatumomab och immunkontrollpunktshämmare

• Personer med aktiv autoimmun sjukdom, en historia av känd eller misstänkt autoimmun sjukdom eller en historia av ett syndrom som kräver systemiska kortikosteroider (> 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) förutom för behandling av malignitet med undantag av:

  • Isolerad vitiligo
  • Löst barndomsatopi
  • Historik med en positiv antinukleär antikropp (ANA) titer utan associerade symtom eller historia av symtom på en autoimmun sjukdom
  • Kontrollerade sköldkörtelsjukdomar
  • Typ I diabetes mellitus
  • Psoriasis, Sjögrens syndrom och artropatier som inte kräver systemisk behandling
  • Autoimmuna sjukdomar: dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindvävssjukdomar, sklerodermi, autoimmun vaskulit, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), Crohns, ulcerös kolit, hepatit; och patienter med en anamnes på toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bör uteslutas på grund av risken för återfall eller exacerbation av sjukdomen
• Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet; inhalerade eller topikala steroider och binjureersättningsdoser =< 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom; patienter tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption); Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om > 10 mg/dag prednisonekvivalenter; en kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen), eller som prefasbehandling för cytoreduktion; patienter kommer att få steroider med blinatumomab för att minska cytokinfrisättningssyndrom (CRS) enligt protokollet
• Patienter som har haft tecken på aktiv eller akut divertikulit, intraabdominal abscess, gastrointestinal (GI) obstruktion och bukkarcinomatos som är kända riskfaktorer för tarmperforation bör utvärderas för eventuellt behov av ytterligare behandling innan studiestart.
• Patienter som har en historia av kliniskt relevant CNS-patologi såsom epilepsi, anfall, pares, afasi, stroke, allvarliga hjärnskador, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, psykos eller andra signifikanta CNS-avvikelser; en historia av behandlad CNS-leukemi kommer att tillåtas om nya CNS-studier bekräftar frånvaron av aktiv CNS-sjukdom vid tidpunkten för studiestart (screening)
• Patienter med en känd samtidig malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling; undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller karcinom in situ i livmoderhalsen
• Försökspersoner med interstitiell lungsjukdom som är symtomatisk eller kan störa upptäckten eller hanteringen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet