저위험군 재발성 또는 불응성 CD19+ 전구체 B-림프구성 백혈병 환자 치료에서 이필리무맙을 병용하거나 병용하지 않는 블리나투모맙 및 니볼루맙

포함 기준:

• 사전 등록 자격 기준
• 환자는 난치성 또는 재발성 pre-B 세포 ALL 또는 혼합 표현형 급성 백혈병(MPAL)이 의심되거나 새로 진단된 경우 환자가 60세 이상이어야 합니다.
• 골수 및/또는 말초 혈액 표본이 상관 연구를 위해 제출됩니다. 마른 수돗물이 있는 환자는 여전히 자격이 있습니다.
• 등록 자격 기준
• 환자는 지역 기관에서 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 CD19+ 전구체 B급성 림프구성 백혈병(pre-B 세포 ALL) 또는 CD19+ 혼합 표현형 급성 백혈병(MPAL)이 있어야 합니다. 21세 이상인 경우 b) 21세 이하(16-21세)의 경우 두 번째 이상의 재발 또는 적어도 두 가지 이전 요법에 불응하는 경우; c) 또는 그들은 pre-B 세포 ALL 또는 CD19+ MPAL의 새로운 진단을 받아야 하지만 >= 60세이고 전통적인 유도 화학 요법의 후보가 아니거나 받기를 원하지 않습니다.
• 백혈병 세포에서 CD19+ 발현의 증거는 현재 재발 시점과 치료 시작 전에 수집된 골수 및/또는 말초 혈액 표본(유세포 분석 및/또는 면역조직화학)의 병리학적 검토에 의해 확인되어야 합니다.
• 필라델피아 염색체(Ph) 양성(+) pre-B 세포 ALL 또는 Ph+ MPAL 환자는 최소 1개의 2세대 또는 3세대 티로신 키나아제 억제제(TKI)로 치료에 불응하거나 내약성이 없는 경우 자격이 됩니다.
• 과거에 블리나투모맙으로 치료받은 환자는 백혈병 세포에서 지속적인 CD19 발현이 있고 이전 블리나투모맙 투여로 허용할 수 없는 독성을 경험하지 않은 한 연구에 허용될 것입니다. 과거에 CD19를 표적으로 하는 키메라 항원 수용체(CAR) 변형 T 세포로 치료받은 환자는 백혈병 세포에서 CD19 발현이 지속되는 한 연구에 허용됩니다.
• 동종 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 병력이 있는 환자는 줄기 세포 주입 날짜로부터 90일 이상 제거되고 급성 이식편대숙주병(GVHD) 또는 활성 만성의 증거가 없는 경우 자격이 됩니다. 등급 2-4) GVHD, 최소 2주 동안 모든 이식 관련 면역억제 해제
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)/Karnofsky 수행 상태 0-2(Karnofsky >= 60%)
• 12주 이상의 기대 수명
• 총 빌리루빈 =< 2.0 mg/dL(총 빌리루빈이 < 3.0 mg/dL일 수 있는 길버트 증후군 환자 제외)
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic-oxaloacetic transaminase[SGOT])/alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) =< 5 x 정상 상한(ULN)
• 혈청 크레아티닌 =< 1.5 x ULN OR 크레아티닌 청소율(CrCl) >= 50mL/분(Cockcroft-Gault 공식을 사용하는 경우)

• 발달 중인 인간 태아에 대한 니볼루맙, 이필리무맙 및 블리나투모맙의 효과는 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로, 가임 여성(WOCBP)과 남성은 연구 참여 전과 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 배리어 피임법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. WOCBP는 연구용 약물의 마지막 투여 후 23주 동안 임신을 피하기 위해 적절한 방법을 사용해야 합니다. 가임 여성은 연구에서 치료 시작 전 24시간 이내에 음성 혈청 또는 소변 임신 검사(최소 민감도 25 IU/L 또는 인간 융모막 성선 자극 호르몬[HCG]의 동등한 단위)를 가져야 합니다. 여성은 모유 수유를 해서는 안 됩니다. WOCBP와 성적으로 활발한 남성은 실패율이 연간 1% 미만인 모든 피임 방법을 사용해야 합니다. 니볼루맙 +/- 이필리무맙 및 블리나투모맙을 투여받고 WOCBP와 성적으로 활동적인 남성은 연구 제품의 마지막 투여 후 31주 동안 피임을 준수하도록 지시받게 됩니다. 가임 가능성이 없는 여성(즉, 폐경 후 또는 외과적으로 불임인 여성 및 무정자 남성)은 피임이 필요하지 않습니다.

  • 참고: 가임 여성(WOCBP)은 초경을 경험했고 외과적 불임 수술(자궁 절제술 또는 양측 난소 절제술)을 받지 않았거나 폐경 후가 아닌 모든 여성으로 정의됩니다. 폐경은 임상적으로 다른 생물학적 또는 생리학적 원인 없이 45세 이상의 여성에서 12개월의 무월경으로 정의됩니다. 또한 55세 미만의 여성은 40mIU/mL 미만의 문서화된 혈청 여포 자극 호르몬(FSH) 수치를 가져야 합니다.
  • 본 연구에 참여하는 동안 여성이 임신하거나 임신이 의심되는 경우, 여성(또는 참여 파트너)은 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.
• 걸을 때 산소 포화도 >= 90%로 평가되고 보충 산소가 필요하지 않은 적절한 폐 기능

• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에 대해 양성 반응을 보인 알려진 병력이 있는 환자는 다음과 같은 경우 자격이 있습니다.

  • 그들은 HIV 관점에서 볼 때 일반적으로 건강하며 > 6개월 동안 안정적인 항레트로바이러스 요법을 받고 있습니다.
  • 그들은 역사적으로 낮은 CD4+ 세포 수를 제외하고는 지난 12개월 동안 AIDS를 정의하는 조건이 없었습니다.
  • 표준 분석에서 감지할 수 없는 바이러스 로드가 있습니다.
• C형 간염(HCV) 병력이 있는 환자는 감지할 수 없는 바이러스 부하가 있는 경우 자격이 있습니다. 환자가 HCV 치료를 받은 경우 해당 치료는 등록 최소 3주 전에 완료되어야 합니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

제외 기준:

• 화학 요법 또는 기타 전신 요법 또는 방사선 요법을 받은 환자, 또는 다음과 같이 이전에 투여된 제제로 인해 부작용으로부터 회복되지 않은 환자: 화학 요법, 방사선 요법 또는 수술 = 연구 시작 전 3주 미만, 표적 요법(예: TKI ) =< 연구에 들어가기 1주 전; 자가 조혈 모세포 이식 = < 연구에 들어가기 6주 전; 연구 약물 또는 면역 요법(예: Rituximab) = < 연구 시작 4주 전; 등록 후 1주 이내에 예방적 척수강내 화학요법이 허용됨; 환자는 연구 치료를 시작하기 최소 24시간 전에 중단하는 경우 하이드록시우레아, 6-메르캅토퓨린, 코르티코스테로이드(덱사메타손, 프레드니손 또는 이와 유사한 것) 또는 사이클로포스파미드를 사용하여 세포감소를 받을 수 있습니다. 50% 이상의 골수 모세포, 15,000/uL 이상의 말초 혈액 모세포 또는 상승된 환자의 경우 최대 5일 동안 덱사메타손 10mg/m^2(하루 최대 총 24mg)로 전단계 치료가 필요합니다. 연구자의 평가에 따라 빠르게 진행하는 질병을 암시하는 젖산 탈수소효소; 전단계 치료는 블리나투모맙 시작 최소 24시간 전에 중단해야 합니다.
• 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자
• 이전에 항 PD-1, 항 PD-L1, 항 PD-L2, 항 CTLA-4 항체 또는 T 세포 공동 표적을 특이적으로 표적으로 하는 기타 항체 또는 약물로 치료를 받은 적이 있는 환자는 제외되어야 합니다. 자극 또는 면역 체크포인트 경로
• 활동성 중추신경계 백혈병 환자는 신경학적 및 기타 유해 사례의 평가를 혼란스럽게 하는 진행성 신경학적 기능 장애가 발생할 수 있기 때문에 이 임상 시험에서 제외됩니다. 중추신경계(CNS) 백혈병 병력이 있지만 등록 시점에 활성 질환이 없는 환자가 자격이 있습니다. CNS 질환의 부재는 연구 등록 7일 이내에 뇌척수액(CSF)의 유세포 분석 및 세포학적 검사에 의해 확인되어야 합니다.
• 고환의 활동성 백혈병 또는 격리된 골수외 재발; 고환에서 치료받은 백혈병 이력이 있지만 등록 시점에 활동성 질병이 없는 환자는 자격이 있습니다.
• 니볼루맙, 이필리무맙 또는 블리나투모맙과 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 단클론 항체에 대한 중증 과민 반응의 병력
• 활동성, 통제되지 않는 감염을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않는 병발성 질병; 증후성 울혈성 심부전; 불안정 협심증; 심장 부정맥; 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황; 치료 중이고 항생제로 통제되는 감염 환자는 자격이 있습니다.
• 임산부는 니볼루맙 및 이필리무맙이 최기형성 또는 낙태 효과에 대한 가능성을 가지고 있기 때문에 이 연구에서 제외됩니다. 어머니를 니볼루맙 및 이필리무맙으로 치료한 후 이차적으로 수유중인 영아에서 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에, 어머니가 니볼루맙 및 이필리무맙으로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다. 이러한 잠재적 위험은 블리나투모맙에도 적용될 수 있습니다.
• 알코올성, 비알코올성 지방간염(NASH), 약물 관련, 자가 면역, B형 간염이 없는 B형 간염 바이러스 표면 항원(HBsAg), B형 간염 핵심 항체(항-HBc)에 대한 만성 바이러스 양성 검사를 포함한 모든 만성 간염의 병력 표면 항체(항-HB) 또는 양성 C형 간염(HCV) 바이러스 부하; 이 환자들은 알려진 간 질환을 악화시키는 면역관문 억제제에 의한 자가면역 간염의 위험과 블리나투모맙 및 면역관문 억제제에 의한 B형 및/또는 C형 간염 재활성화에 대한 알려지지 않은 위험으로 인해 제외됩니다.

• 다음을 제외하고 악성 치료를 제외하고 활동성 자가면역 질환, 알려진 또는 의심되는 자가면역 질환의 병력 또는 전신 코르티코스테로이드(1일 프레드니손 상당량 > 10mg)를 필요로 하는 증후군의 병력이 있는 피험자:

  • 고립된 백반증
  • 소아 아토피 해결
  • 관련 증상이 없는 양성 항핵 항체(ANA) 역가의 병력 또는 자가면역 질환 증상의 병력
  • 통제된 갑상선 장애
  • 제1형 당뇨병
  • 전신 치료가 필요하지 않은 건선, 쇼그렌 증후군 및 관절병
  • 자가면역 질환: 여기에는 면역 관련 신경계 질환, 다발성 경화증, 자가면역(탈수초성) 신경병증, 길랭-바레 증후군, 중증 근무력증의 병력이 있는 환자가 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 결합 조직 질환, 경피증, 자가면역 혈관염, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 궤양성 대장염, 간염과 같은 전신 자가면역 질환; 독성 표피 괴사(TEN), 스티븐스-존슨 증후군 또는 인지질 증후군의 병력이 있는 환자는 질병의 재발 또는 악화 위험 때문에 제외되어야 합니다.
• 환자가 연구 약물 투여 14일 이내에 코르티코스테로이드(> 10 mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제 약물을 사용한 전신 치료를 필요로 하는 상태인 경우 제외되어야 합니다. 흡입 또는 국소 스테로이드 및 부신 대체 용량 = 활성 자가면역 질환이 없는 경우 매일 10mg 미만의 프레드니손 등가물이 허용됩니다. 환자는 국소, 안구, 관절내, 비강내 및 흡입용 코르티코스테로이드(최소 전신 흡수)를 사용할 수 있습니다. 전신 코르티코스테로이드의 생리학적 대체 용량은 > 10 mg/day 프레드니손 등가물인 경우에도 허용됩니다. 예방(예: 조영제 알레르기) 또는 비자기 면역 상태(예: 접촉 알레르겐에 의해 유발되는 지연형 과민 반응)의 치료 또는 세포 감소를 위한 전단계 치료를 위한 짧은 코스의 코르티코스테로이드; 환자는 프로토콜에 명시된 대로 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 줄이기 위해 블리나투모맙과 함께 스테로이드를 투여받게 됩니다.
• 장 천공의 위험 인자로 알려진 활동성 또는 급성 게실염, 복강 내 농양, 위장(GI) 폐쇄 및 복부 암종증의 증거가 있는 환자는 연구에 참여하기 전에 추가 치료의 잠재적 필요성에 대해 평가되어야 합니다.
• 간질, 발작, 마비, 실어증, 뇌졸중, 중증 뇌손상, 치매, 파킨슨병, 소뇌 질환, 정신병 또는 기타 중요한 중추신경계 이상과 같은 임상적으로 관련된 중추신경계 병리의 병력이 있는 환자; 치료된 CNS 백혈병 이력은 최근 CNS 연구에서 연구 등록(선별) 시점에 활동성 CNS 질환이 없음을 확인하는 경우 허용됩니다.
• 진행 중이거나 적극적인 치료가 필요한 동시 악성 종양이 알려진 환자 예외는 피부의 기저 세포 암종 또는 잠재적인 치료 요법을 받은 피부의 편평 세포 암종 또는 자궁경부의 상피내 암종을 포함합니다.
• 증상이 있거나 의심되는 약물 관련 폐 독성의 감지 또는 관리를 방해할 수 있는 간질성 폐 질환이 있는 피험자