Blinatumomab a nivolumab s ipilimumabem nebo bez něj při léčbě pacientů se slabým rizikem relapsu nebo refrakterní CD19+ prekurzorovou B-lymfoblastickou leukémií

Kritéria pro zařazení:

• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI PŘEDREGISTRACE
• Pacienti musí mít podezření na refrakterní nebo relabující pre-B buněčnou ALL nebo akutní leukémii se smíšeným fenotypem (MPAL), nebo pokud je nově diagnostikována, pacient musí být ve věku 60 let nebo starší
• Vzorky kostní dřeně a/nebo periferní krve budou předloženy ke korelačním studiím; pacienti, kteří mají suchý kohoutek, budou mít stále nárok
• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI REGISTRACE
• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou místní institucí CD19+ prekurzorovou B-akutní lymfoblastickou leukémii (pre-B lymfocytární ALL) NEBO CD19+ akutní leukémii se smíšeným fenotypem (MPAL): a) s relapsem po nebo refrakterním k alespoň jedné předchozí linii terapie pokud je starší 21 let; b) při druhém nebo vyšším relapsu nebo refrakterním na alespoň dvě předchozí linie terapie, pokud je ve věku 21 let a mladší (16-21); c) nebo musí mít novou diagnózu pre-B lymfocytární ALL nebo CD19+ MPAL, ale je jim >= 60 let a buď nejsou kandidáty na tradiční indukční chemoterapii, nebo si ji nepřejí podstupovat
• Důkaz exprese CD19+ na leukemických buňkách musí být potvrzen patologickým vyšetřením vzorků kostní dřeně a/nebo periferní krve (průtokovou cytometrií a/nebo imunohistochemií) odebraných v době současného relapsu a před zahájením léčby
• Pacienti s ALL nebo Ph+ MPAL pozitivními na Philadelphia chromozom (Ph) pozitivní (+) před B lymfocyty nebo Ph+ MPAL budou způsobilí, pokud byli refrakterní nebo netolerovali léčbu alespoň 1 inhibitorem tyrozinkinázy druhé nebo třetí generace (TKI)
• Pacientům, kteří byli v minulosti léčeni blinatumomabem, bude studie umožněna, pokud budou mít trvalou expresi CD19 na leukemických buňkách a nezaznamenali nepřijatelnou toxicitu při předchozím podání blinatumomabu; pacientům, kteří byli v minulosti léčeni chimérickým antigenním receptorem (CAR) modifikovanými T buňkami zaměřenými na CD19, bude studie povolena, pokud budou mít trvalou expresi CD19 na leukemických buňkách
• Pacienti s anamnézou alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) budou způsobilí, pokud jim bylo odebráno více než 90 dní od data infuze kmenových buněk, nemají žádné známky akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo aktivní chronické ( stupeň 2-4) GVHD a jsou bez imunosuprese související s transplantací po dobu alespoň 2 týdnů
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/stav výkonnosti Karnofsky 0–2 (Karnofsky >= 60 %)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Celkový bilirubin = < 2,0 mg/dl (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 5 x horní hranice normy (ULN)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN NEBO clearance kreatininu (CrCl) >= 50 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce)

• Účinky nivolumabu, ipilimumabu a blinatumomabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii; WOCBP by měl používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu 23 týdnů po poslední dávce hodnoceného léku; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) do 24 hodin před zahájením léčby ve studii; ženy nesmí kojit; muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně; muži, kteří dostávají nivolumab +/- ipilimumab a blinatumomab a kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku; ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní muži, stejně jako azoospermičtí muži) nepotřebují antikoncepci

  • Poznámka: Ženy ve fertilním věku (WOCBP) jsou definovány jako každá žena, která prodělala menarché a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není po menopauze; menopauza je klinicky definována jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin; navíc ženy mladší 55 let musí mít zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru nižší než 40 mIU/ml
  • Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by ona (nebo zúčastněný partner) okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Přiměřená plicní funkce hodnocená saturací kyslíkem >= 90 % při ambulaci a nevyžadující doplňkový kyslík

• Pacienti se známou anamnézou pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS) budou způsobilí, pokud:

  • Jsou obecně zdraví z hlediska HIV a na stabilním antiretrovirovém režimu po dobu > 6 měsíců
  • V posledních 12 měsících neměli žádné onemocnění definující AIDS, kromě historicky nízkého počtu CD4+ buněk
  • Při standardních testech mají nedetekovatelnou virovou zátěž
• Pacienti se známou anamnézou hepatitidy C (HCV) budou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž; pokud byl pacient léčen pro HCV, pak tato léčba musí být dokončena alespoň tři týdny před zařazením
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo jinou systémovou terapii nebo radioterapii, nebo pacienti, kteří se nezotavili z nežádoucích příhod způsobených dříve podanými látkami následovně: chemoterapie, radioterapie nebo chirurgický zákrok =< 3 týdny před vstupem do studie, cílená terapie (např. ) =< 1 týden před nástupem do studie; autologní HSCT =< 6 týdnů před vstupem do studie; zkoumaný lék nebo imunoterapie (např. rituximab) = < 4 týdny před vstupem do studie; profylaktická intratekální chemoterapie do jednoho týdne od zařazení povolena; pacientům bude umožněno podstoupit cytoredukci hydroxymočovinou, 6-merkaptopurinem, kortikosteroidy (dexamethason, prednison nebo podobné) nebo cyklofosfamidem za předpokladu, že bude přerušena alespoň 24 hodin před zahájením studijní léčby; předfázová léčba dexamethasonem 10 mg/m^2 (maximálně celkem 24 mg denně) po dobu až 5 dnů je nutná u pacientů s blasty v kostní dřeni více než 50 %, blasty v periferní krvi 15 000/ul nebo vyšší nebo zvýšenými laktátdehydrogenáza svědčící pro rychle progredující onemocnění podle hodnocení výzkumníka; předfázová léčba musí být ukončena nejméně 24 hodin před zahájením podávání blinatumomabu
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud byli dříve léčeni protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na T-buňky. stimulace nebo imunitní kontrolní body
• Pacienti s aktivní leukémií centrálního nervového systému jsou z této klinické studie vyloučeni, protože se u nich může rozvinout progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod; pacienti s anamnézou leukémie centrálního nervového systému (CNS), ale bez aktivního onemocnění v době zařazení do studie, jsou způsobilí; nepřítomnost onemocnění CNS musí být potvrzena průtokovou cytometrií a cytologickým vyšetřením mozkomíšního moku (CSF) do 7 dnů od zařazení do studie
• Aktivní leukémie ve varlatech nebo izolovaný extramedulární relaps; vhodní jsou pacienti s anamnézou léčené leukémie ve varlatech, ale bez aktivního onemocnění v době zařazení
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nivolumab, ipilimumab nebo blinatumomab
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, aktivní, nekontrolované infekce; symptomatické městnavé srdeční selhání; nestabilní angina pectoris; srdeční arytmie; nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků; vhodní jsou pacienti s infekcí v léčbě a kontrolovaní antibiotiky
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože nivolumab a ipilimumab mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky nivolumabem a ipilimumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena nivolumabem a ipilimumabem; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na blinatumomab
• Anamnéza jakékoli chronické hepatitidy včetně alkoholické, nealkoholické steatohepatitidy (NASH), autoimunitních chronických virových pozitivních testů na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg), jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) v ​​nepřítomnosti hepatitidy B povrchová protilátka (anti-HBs) nebo pozitivní virová nálož hepatitidy C (HCV); tito pacienti jsou vyloučeni z důvodu rizika autoimunitní hepatitidy s inhibitory imunitního kontrolního bodu, které zhoršují jejich známé jaterní onemocnění, stejně jako neznámého rizika reaktivace hepatitidy B a/nebo C s blinatumomabem a inhibitory imunitního kontrolního bodu

• Subjekty s aktivním autoimunitním onemocněním, anamnézou známého nebo suspektního autoimunitního onemocnění nebo anamnézou syndromu vyžadujícího systémové kortikosteroidy (> 10 mg denně ekvivalentu prednisonu) s výjimkou léčby malignity s výjimkou:

  • Izolované vitiligo
  • Vyřešená dětská atopie
  • Anamnéza pozitivního titru antinukleárních protilátek (ANA) bez přidružených příznaků nebo anamnézy příznaků autoimunitní poruchy
  • Kontrolované poruchy štítné žlázy
  • Diabetes mellitus I. typu
  • Psoriáza, Sjogrenův syndrom a artropatie nevyžadující systémovou léčbu
  • Autoimunitní onemocnění: tyto zahrnují, aniž by byl výčet omezující, pacienty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušenou sklerózu, autoimunitní (demyelinizační) neuropatii, Guillain-Barreův syndrom, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE), onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, autoimunitní vaskulitida, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem by měli být vyloučeni kvůli riziku recidivy nebo exacerbace onemocnění
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku; inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky = < 10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění; pacientům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí); fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když > 10 mg/den ekvivalentů prednisonu; krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. hypersenzitivní reakce opožděného typu způsobená kontaktním alergenem), nebo jako pre-fázová léčba pro cytoredukci; pacienti budou dostávat steroidy s blinatumomabem ke snížení syndromu uvolnění cytokinů (CRS), jak je uvedeno v protokolu
• Pacienti, u kterých se prokázala aktivní nebo akutní divertikulitida, nitrobřišní absces, gastrointestinální (GI) obstrukce a abdominální karcinomatóza, které jsou známými rizikovými faktory pro perforaci střeva, by měli být před vstupem do studie vyhodnoceni z hlediska možné potřeby další léčby
• Pacienti, kteří mají v anamnéze klinicky relevantní patologii CNS, jako je epilepsie, záchvat, paréza, afázie, mrtvice, těžká poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, cerebelární onemocnění, psychóza nebo jiné významné abnormality CNS; anamnéza léčené leukémie CNS bude povolena, pokud nedávné studie CNS potvrdí nepřítomnost aktivního onemocnění CNS v době vstupu do studie (screeningu)
• Pacienti se známým souběžným maligním onemocněním, které progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo karcinom in situ děložního čípku
• Subjekty s intersticiální plicní chorobou, která je symptomatická nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léky