Blinatumomab i niwolumab z ipilimumabem lub bez w leczeniu pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką CD19+ prekursorową B-limfoblastyczną o niskim ryzyku

Kryteria przyjęcia:

• KRYTERIA UPRAWNIAJĄCE DO REJESTRACJI WSTĘPNEJ
• Pacjenci muszą mieć podejrzenie opornej na leczenie lub nawrotowej białaczki pre-B-komórkowej lub ostrej białaczki o mieszanym fenotypie (MPAL) lub jeśli nowo zdiagnozowano, pacjent musi mieć co najmniej 60 lat
• Próbki szpiku kostnego i/lub krwi obwodowej zostaną przekazane do badań korelacyjnych; pacjenci, którzy mają suchy kran, nadal będą się kwalifikować
• KRYTERIA UPRAWNIAJĄCE DO REJESTRACJI
• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzoną przez lokalną placówkę ostrą białaczkę limfoblastyczną B z prekursorem CD19+ (ALL z komórek pre-B) LUB ostrą białaczkę o mieszanym fenotypie (MPAL): a) z nawrotem lub opornością na co najmniej jedną wcześniejszą linię leczenia jeśli ma więcej niż 21 lat; b) w drugim lub wyższym nawrocie lub opornym na co najmniej dwie wcześniejsze linie terapii, jeśli ma 21 lat i mniej (16-21); c) lub muszą mieć nową diagnozę ALL z komórek pre-B lub CD19+ MPAL, ale mają >= 60 lat i nie kwalifikują się lub nie chcą otrzymywać tradycyjnej chemioterapii indukcyjnej
• Dowody na ekspresję CD19+ na komórkach białaczki muszą być potwierdzone badaniem histopatologicznym próbek szpiku kostnego i/lub krwi obwodowej (cytometria przepływowa i/lub immunohistochemia) pobranych w czasie obecnego nawrotu i przed rozpoczęciem leczenia
• Pacjenci z chromosomem Philadelphia (Ph) dodatnim (+) pre-B ALL LUB Ph+ MPAL będą kwalifikować się, jeśli byli oporni na leczenie lub nie tolerują leczenia co najmniej 1 inhibitorem kinazy tyrozynowej drugiej lub trzeciej generacji (TKI)
• Pacjenci leczeni w przeszłości blinatumomabem zostaną dopuszczeni do badania, o ile mają trwałą ekspresję CD19 na komórkach białaczkowych i nie doświadczyli niedopuszczalnych działań toksycznych po wcześniejszym podaniu blinatumomabu; pacjenci, którzy w przeszłości byli leczeni limfocytami T z modyfikowanym receptorem chimerycznego antygenu (CAR) ukierunkowanymi na CD19, zostaną dopuszczeni do badania, o ile mają trwałą ekspresję CD19 na komórkach białaczkowych
• Pacjenci z historią allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) będą kwalifikować się, jeśli minęło więcej niż 90 dni od daty wlewu komórek macierzystych, nie mają dowodów na ostrą chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) lub aktywną przewlekłą ( stopnia 2-4) GVHD i nie stosuje się żadnej immunosupresji związanej z przeszczepem przez co najmniej 2 tygodnie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Karnofsky stan sprawności 0-2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Bilirubina całkowita =< 2,0 mg/dl (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może wynosić < 3,0 mg/dl)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) = < 5 x górna granica normy (GGN)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN LUB klirens kreatyniny (CrCl) >= 50 ml/min (przy zastosowaniu wzoru Cockcrofta-Gaulta)

• Wpływ niwolumabu, ipilimumabu i blinatumomabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu; WOCBP powinien zastosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 23 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; kobiety nie mogą karmić piersią; mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie; mężczyźni otrzymujący niwolumab +/- ipilimumab i blinatumomab, aktywni seksualnie z WOCBP, zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu; kobiety, które nie są w stanie zajść w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są bezpłodne chirurgicznie, a także mężczyźni z azoospermią) nie wymagają antykoncepcji

  • Uwaga: Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie; menopauza jest definiowana klinicznie jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych; ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy poniżej 40 mIU/ml
  • Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, ona (lub partner uczestniczący) powinna natychmiast poinformować lekarza prowadzącego
• Odpowiednia czynność płuc oceniana na podstawie wysycenia tlenem >= 90% podczas poruszania się i bez konieczności podawania dodatkowego tlenu

• Pacjenci ze znaną historią dodatniego wyniku testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) będą kwalifikować się, jeśli:

  • Są ogólnie zdrowi z punktu widzenia HIV i otrzymują stabilny schemat leczenia przeciwretrowirusowego przez > 6 miesięcy
  • Nie mieli żadnych warunków definiujących AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy poza historycznie niską liczbą komórek CD4 +
  • Mają niewykrywalne miano wirusa w standardowych testach
• Pacjenci ze znaną historią wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) będą kwalifikować się, jeśli mają niewykrywalną miano wirusa; jeśli pacjent był leczony z powodu HCV, to leczenie to musi być zakończone co najmniej trzy tygodnie przed włączeniem
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub inną terapię ogólnoustrojową lub radioterapię, lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanymi środkami, takimi jak: chemioterapia, radioterapia lub operacja =< 3 tygodnie przed włączeniem do badania, terapia celowana (np. TKI ) =< 1 tydzień przed rozpoczęciem badania; autologiczny HSCT =< 6 tygodni przed włączeniem do badania; badany lek lub immunoterapia (np. rytuksymab) =< 4 tygodnie przed włączeniem do badania; dopuszczalna profilaktyczna chemioterapia dokanałowa w ciągu jednego tygodnia od włączenia; pacjenci będą mogli otrzymać cytoredukcję za pomocą hydroksymocznika, 6-merkaptopuryny, kortykosteroidów (deksametazon, prednizon lub podobne) lub cyklofosfamidu pod warunkiem, że zostaną one odstawione co najmniej 24 godziny przed rozpoczęciem badanego leczenia; przedfazowe leczenie deksametazonem w dawce 10 mg/m2 (maksymalnie 24 mg na dobę) przez okres do 5 dni jest wymagane u pacjentów z liczbą blastów w szpiku kostnym powyżej 50%, liczbą blastów we krwi obwodowej 15 000/ul lub wyższą lub podwyższoną dehydrogenaza mleczanowa sugerująca szybko postępującą chorobę zgodnie z oceną badacza; leczenie przed fazą należy przerwać co najmniej 24 godziny przed rozpoczęciem podawania blinatumomabu
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Należy wykluczyć pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na limfocyty T szlaki stymulacji lub immunologiczne punkty kontrolne
• Pacjenci z aktywną białaczką ośrodkowego układu nerwowego są wykluczeni z tego badania klinicznego, ponieważ mogą u nich rozwinąć się postępujące dysfunkcje neurologiczne, które zakłóciłyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych; kwalifikują się pacjenci z białaczką ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w wywiadzie, ale bez aktywnej choroby w momencie włączenia; brak choroby OUN musi być potwierdzony cytometrią przepływową i badaniem cytologicznym płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) w ciągu 7 dni od włączenia do badania
• Czynna białaczka w jądrach lub izolowany nawrót pozaszpikowy; kwalifikują się pacjenci z historią leczonej białaczki w jądrach, ale bez aktywnej choroby w momencie włączenia
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do niwolumabu, ipilimumabu lub blinatumomabu
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi aktywna, niekontrolowana infekcja; objawowa zastoinowa niewydolność serca; niestabilna dusznica bolesna; arytmia serca; lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania; kwalifikują się pacjenci z infekcją w trakcie leczenia i kontrolowaną antybiotykami
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ niwolumab i ipilimumab mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki niwolumabem i ipilimumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona niwolumabem i ipilimumabem; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć blinatumomabu
• Historia jakiegokolwiek przewlekłego zapalenia wątroby, w tym alkoholowego, niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH), polekowego, autoimmunologicznego, przewlekłego wirusowego dodatniego wyniku testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) przy braku zapalenia wątroby typu B przeciwciała powierzchniowe (anty-HBs) lub dodatnie miano wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV); ci pacjenci są wykluczeni ze względu na ryzyko autoimmunologicznego zapalenia wątroby z inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego zaostrzającego rozpoznaną chorobę wątroby, jak również nieznane ryzyko reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B i/lub C z blinatumomabem i inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego

• Osoby z czynną chorobą autoimmunologiczną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie lub zespołem wymagającym ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg na dobę w przeliczeniu na prednizon), z wyjątkiem leczenia nowotworów złośliwych z wyjątkiem:

  • Izolowane bielactwo
  • Rozwiązana atopia dziecięca
  • Historia dodatniego miana przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) bez towarzyszących objawów lub historii objawów choroby autoimmunologicznej
  • Kontrolowane zaburzenia tarczycy
  • Cukrzyca typu I
  • Łuszczyca, zespół Sjogrena i artropatie niewymagające leczenia ogólnoustrojowego
  • Choroby autoimmunologiczne: obejmują one, ale nie wyłącznie, pacjentów z chorobami neurologicznymi związanymi z układem odpornościowym w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre, myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, autoimmunologiczne zapalenie naczyń, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; a pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie powinni być wykluczeni ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku; wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy = < 10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu jest dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej; pacjentom wolno stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym); dopuszczalne są fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów, nawet jeśli > 10 mg/dobę odpowiada prednizonowi; krótki cykl kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na barwnik kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy) lub jako leczenie przed fazą cytoredukcji; pacjenci otrzymają steroidy z blinatumomabem w celu zmniejszenia zespołu uwalniania cytokin (CRS) zgodnie z protokołem
• Pacjenci, u których stwierdzono czynne lub ostre zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego i raka jamy brzusznej, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelit, powinni zostać poddani ocenie pod kątem potencjalnej potrzeby dodatkowego leczenia przed przystąpieniem do badania
• Pacjenci z klinicznie istotnymi patologiami OUN w wywiadzie, takimi jak padaczka, drgawki, niedowład, afazja, udar, ciężkie urazy mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, psychoza lub inne istotne nieprawidłowości OUN; historia leczonej białaczki OUN będzie dozwolona, ​​jeśli ostatnie badania OUN potwierdzą brak aktywnej choroby OUN w momencie włączenia do badania (przesiewowe)
• Pacjenci ze znanym współistniejącym nowotworem złośliwym, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii lub raka in situ szyjki macicy
• Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem