Blinatumomab és nivolumab ipilimumabbal vagy anélkül alacsony kockázatú kiújult vagy refrakter CD19+ prekurzor B-limfoblaszt leukémiában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• ELŐREGISZTRÁCIÓS ALKALMASSÁGI FELTÉTELEK
• A betegeknél refrakter vagy relapszus pre-B-sejtes ALL vagy kevert fenotípusú akut leukémia (MPAL) gyanúja áll fenn, vagy ha újonnan diagnosztizálják, a betegnek 60 éves vagy annál idősebbnek kell lennie.
• Csontvelő- és/vagy perifériás vérmintákat kell benyújtani korrelatív vizsgálatokhoz; a szárazcsappal rendelkező betegek továbbra is jogosultak lesznek
• REGISZTRÁCIÓS ALKALMASSÁGI FELTÉTELEK
• A betegeknek a helyi intézmény szövettani vagy citológiailag megerősített CD19+ prekurzor B-akut limfoblaszt leukémiával (pre-B-sejtes ALL) VAGY CD19+ vegyes fenotípusú akut leukémiával (MPAL) kell rendelkezniük: a) legalább egy korábbi terápia után relapszus vagy rezisztens. ha 21 évnél idősebb; b) második vagy magasabb relapszusban vagy legalább két korábbi terápiás vonalra refrakter, ha 21 éves vagy annál fiatalabb (16-21); c) vagy új pre-B-sejtes ALL vagy CD19+ MPAL diagnózissal kell rendelkezniük, de legalább 60 évesek, és nem jelöltek hagyományos indukciós kemoterápiára, vagy nem kívánnak részesülni
• A leukémia sejteken a CD19+ expressziójának bizonyítékát meg kell erősíteni a jelenlegi relapszus idején és a terápia megkezdése előtt gyűjtött csontvelő és/vagy perifériás vérminták (áramlási citometria és/vagy immunhisztokémia) patológiai vizsgálatával.
• Philadelphia kromoszóma (Ph) pozitív (+) pre-B sejt ALL VAGY Ph+ MPAL betegek akkor jogosultak arra, hogy legalább 1 második vagy harmadik generációs tirozin kináz gátlóval (TKI) végzett kezelésre refrakter vagy intolerancia volt.
• Azok a betegek, akiket korábban blinatumomabbal kezeltek, részt vehetnek a vizsgálatban, amennyiben tartós CD19-expressziót mutatnak a leukémia sejteken, és nem tapasztaltak elfogadhatatlan toxicitást a blinatumomab korábbi alkalmazása során; olyan betegek is részt vehetnek a vizsgálatban, akiket korábban kiméra antigénreceptorral (CAR) módosított, CD19-et célzó T-sejtekkel kezeltek, amennyiben tartós CD19-expressziót mutatnak a leukémia sejteken.
• Azok a betegek, akiknek kórtörténetében allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) szerepel, akkor jogosultak, ha több mint 90 napig távolították el őket az őssejt-infúzió időpontjától, nincs bizonyítékuk akut graft versus-host betegségre (GVHD) vagy aktív krónikus ( fokozat 2-4) GVHD, és legalább 2 hétig nem részesülnek minden transzplantációval kapcsolatos immunszuppresszióban
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG)/Karnofsky teljesítménystátusz 0-2 (Karnofsky >= 60%)
• A várható élettartam több mint 12 hét
• Összes bilirubin = < 2,0 mg/dl (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin értéke < 3,0 mg/dl)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = a normálérték felső határának 5-szöröse (ULN)
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN VAGY kreatinin-clearance (CrCl) >= 50 ml/perc (ha a Cockcroft-Gault képletet használjuk)

• A nivolumab, az ipilimumab és a blinatumomab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; ezért a fogamzóképes nőknek (WOCBP) és a férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt; A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 23 hétig; a fogamzóképes korú nőknél a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 24 órán belül negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni (minimum érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin [HCG] egység); a nők nem szoptathatnak; a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelenségi aránya kevesebb, mint évi 1%; a nivolumab +/- ipilimumabot és blinatumomabot kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagját követően 31 hétig tartsák be a fogamzásgátlást; a nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek, valamint azoospermiás férfiak) nem igényelnek fogamzásgátlást

  • Megjegyzés: Fogamzóképes korú nő (WOCBP) minden olyan nő, aki menarcheát szenvedett, és nem esett át sebészeti sterilizáláson (hysterectomia vagy bilaterális oophorectomia), vagy aki nem posztmenopauzás; menopauza klinikailag 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti nőnél, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában; emellett az 55 év alatti nők dokumentált szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjének 40 mIU/ml alatt kell lennie
  • Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, akkor (vagy a résztvevő partner) azonnal értesítse a kezelőorvost.
• Megfelelő tüdőfunkció oxigénszaturáció alapján mérve >= 90%, ha járkálunk, és nincs szükség kiegészítő oxigénre

• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében pozitív volt a humán immundeficiencia vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS), jogosultak, ha:

  • HIV-szempontból általában egészségesek, és több mint 6 hónapig stabil antiretrovirális kezelés alatt állnak
  • Az elmúlt 12 hónapban nem volt AIDS-meghatározó állapotuk, kivéve a történelmileg alacsony CD4+ sejtszámot.
  • A standard vizsgálatok során kimutathatatlan vírusterhelésük van
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében ismert hepatitis C (HCV) szerepel, akkor jogosultak, ha kimutathatatlan vírusterhelésük van; ha a beteg HCV-kezelést kapott, akkor ezt a kezelést legalább három héttel a felvétel előtt be kell fejezni
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik kemoterápiában vagy más szisztémás terápiában vagy sugárkezelésben részesültek, vagy akik nem gyógyultak fel a korábban alkalmazott szerek miatti nemkívánatos eseményekből az alábbiak szerint: kemoterápia, sugárterápia vagy műtét =< 3 héttel a vizsgálatba lépés előtt, célzott terápia (pl. TKI) ) =< 1 héttel a vizsgálatba való belépés előtt; autológ HSCT =< 6 héttel a vizsgálatba való belépés előtt; vizsgálati gyógyszer vagy immunterápia (pl. rituximab) =< 4 héttel a vizsgálatba való belépés előtt; profilaktikus intratekális kemoterápia a beiratkozást követő egy héten belül megengedett; a betegek kaphatnak citorukciót hidroxi-karbamiddal, 6-merkaptopurinnal, kortikoszteroidokkal (dexametazonnal, prednizonnal vagy hasonlókkal) vagy ciklofoszfamiddal, feltéve, hogy a kezelést a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 24 órával abbahagyják; 10 mg/m^2 dexametazon (maximum összesen 24 mg naponta) 5 napig tartó prefázisos kezelésre van szükség azoknál a betegeknél, akiknél a csontvelő-blasztok több mint 50%, a perifériás vér blasztja 15 000/uL vagy magasabb, vagy emelkedett. laktát-dehidrogenáz, amely gyorsan előrehaladó betegségre utal a vizsgáló értékelése szerint; a prefázisos kezelést legalább 24 órával a blinatumomab-kezelés megkezdése előtt le kell állítani
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Azokat a betegeket ki kell zárni, akik korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antitesttel vagy bármely más, specifikusan a T-sejt-társat célzó antitesttel vagy gyógyszerrel kezelték őket. stimulációs vagy immunellenőrzési útvonalak
• Az aktív központi idegrendszeri leukémiában szenvedő betegeket kizárják ebből a klinikai vizsgálatból, mert progresszív neurológiai diszfunkció alakulhat ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését; jogosultak azok a betegek, akiknek a kórelőzményében központi idegrendszeri (CNS) leukémia szerepel, de a felvétel időpontjában nem volt aktív betegség; a központi idegrendszeri betegség hiányát a cerebrospinális folyadék (CSF) áramlási citometriás és citológiai vizsgálatával kell megerősíteni a vizsgálatba való felvételtől számított 7 napon belül
• Aktív leukémia a herékben vagy izolált extramedulláris visszaesés; Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében kezelt leukémia szerepel a herékben, de a felvétel időpontjában nem volt aktív betegség
• A nivolumabhoz, ipilimumabhoz vagy blinatumomabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók a kórtörténetében
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, az aktív, kontrollálatlan fertőzést; tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség; instabil angina pectoris; szívritmus zavar; vagy pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést; a kezelés alatt álló és antibiotikumokkal kontrollált fertőzésben szenvedő betegek jogosultak
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert a nivolumab és az ipilimumab teratogén vagy abortív hatást okozhat; mivel az anya nivolumabbal és ipilimumabbal történő kezelése másodlagosan szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események kockázata, de lehetséges, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát nivolumabbal és ipilimumabbal kezelik; ezek a lehetséges kockázatok a blinatumomabra is vonatkozhatnak
• Bármilyen krónikus hepatitis anamnézisében, beleértve az alkoholos, nem alkoholos steatohepatitist (NASH), gyógyszerrel kapcsolatos, autoimmun, krónikus vírus pozitív teszteket a hepatitis B vírus felszíni antigénjére (HBsAg), hepatitis B magantitestre (anti-HBc) hepatitis B hiányában felszíni antitest (anti-HBs), vagy pozitív hepatitis C (HCV) vírusterhelés; ezek a betegek kizártak az autoimmun hepatitis kockázata miatt az immunkontrollpont-gátlókkal, amelyek súlyosbítják ismert májbetegségüket, valamint a hepatitis B és/vagy C reaktiválódásának ismeretlen kockázata miatt blinatumomab és immunkontroll-gátlók esetén.

• Aktív autoimmun betegségben szenvedő alanyok, akiknek az anamnézisében ismert vagy gyanított autoimmun betegség szerepel, vagy szisztémás kortikoszteroidokat (> 10 mg prednizon ekvivalens naponta) igénylő szindróma szerepel, kivéve a rosszindulatú daganatok kezelését, kivéve:

  • Izolált vitiligo
  • Megoldódott a gyermekkori atópia
  • Pozitív antinukleáris antitest (ANA) titer az anamnézisben kapcsolódó tünetek nélkül vagy autoimmun rendellenesség tünetei
  • Kontrollált pajzsmirigy rendellenességek
  • I-es típusú diabetes mellitus
  • Pikkelysömör, Sjogren-szindróma és szisztémás kezelést nem igénylő arthropathiák
  • Autoimmun betegségek: ezek közé tartoznak, de nem kizárólagosan, olyan betegek, akiknek anamnézisében immunrendszeri eredetű neurológiai betegség, szklerózis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma, myasthenia gravis szerepel; szisztémás autoimmun betegségek, például szisztémás lupus erythematosus (SLE), kötőszöveti betegségek, szkleroderma, autoimmun vasculitis, gyulladásos bélbetegség (IBD), Crohn, fekélyes vastagbélgyulladás, hepatitis; és azokat a betegeket, akiknek anamnézisében toxikus epidermális nekrolízis (TEN), Stevens-Johnson szindróma vagy foszfolipid szindróma szerepel, ki kell zárni a betegség kiújulásának vagy súlyosbodásának kockázata miatt
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek olyan állapotuk van, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül; inhalációs vagy helyi szteroidok és mellékvese-pótló adagok =< 10 mg napi prednizon egyenérték megengedett aktív autoimmun betegség hiányában; a betegek számára megengedett a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása (minimális szisztémás felszívódás mellett); a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai megengedettek, még akkor is, ha > 10 mg/nap prednizon ekvivalens; egy rövid kortikoszteroid kúra megelőzésre (például kontrasztfesték allergia) vagy nem autoimmun állapotok kezelésére (például kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció), vagy citoredukciós fázis előtti kezelésként; a betegek szteroidokat kapnak blinatumomabbal a citokin felszabadulási szindróma (CRS) csökkentésére a protokollban meghatározottak szerint
• Azoknál a betegeknél, akiknél aktív vagy akut diverticulitis, intraabdominalis tályog, gastrointestinalis (GI) elzáródás és hasi carcinomatosis, amelyek a bélperforáció ismert rizikófaktorai voltak, fel kell mérni a további kezelés szükségességét a vizsgálat megkezdése előtt.
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében klinikailag releváns központi idegrendszeri patológia szerepel, mint például epilepszia, görcsroham, parézis, afázia, szélütés, súlyos agysérülés, demencia, Parkinson-kór, kisagyi betegség, pszichózis vagy más jelentős központi idegrendszeri rendellenesség; a kezelt központi idegrendszeri leukémia anamnézisében megengedett, ha a közelmúltban végzett központi idegrendszeri vizsgálatok megerősítik, hogy a vizsgálatba való belépéskor (szűrés) nincs aktív központi idegrendszeri betegség.
• Ismert, egyidejűleg előrehaladó vagy aktív kezelést igénylő rosszindulatú daganatban szenvedő betegek; kivételek közé tartozik a bazálissejtes bőrkarcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett bőrlaphámrák, vagy a méhnyak in situ karcinóma
• Intersticiális tüdőbetegségben szenvedő alanyok, amelyek tüneti jellegűek, vagy zavarhatják a gyógyszerrel összefüggő feltételezett tüdőtoxicitás kimutatását vagy kezelését