Blinatumomabi ja nivolumabi ipilimumabin kanssa tai ilman sitä hoidettaessa potilaita, joilla on huonon riskin uusiutunut tai refraktaarinen CD19+-prekursori B-lymfoblastinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

• ENNAKKOREKIsteröinnin kelpoisuusvaatimukset
• Potilaalla on epäilty refraktaarista tai uusiutunutta pre-B-solu-ALL:ta tai sekafenotyyppistä akuuttia leukemiaa (MPAL), tai jos potilas diagnosoidaan äskettäin, potilaan on oltava vähintään 60-vuotias.
• Luuydin- ja/tai ääreisverinäytteet toimitetaan korrelatiivisiin tutkimuksiin; potilaat, joilla on kuivahana, ovat edelleen tukikelpoisia
• REKISTERÖINTIKELPOISUUDEN PERUSTEET
• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistama paikallinen laitos CD19+-prekursori B-akuutti lymfoblastinen leukemia (pre-B-solu ALL) TAI CD19+ sekafenotyyppinen akuutti leukemia (MPAL): a) uusiutuminen vähintään yhden aikaisemman hoitolinjan jälkeen jos vanhempi kuin 21 vuotta; b) toisessa tai suuremmassa relapsissa tai vähintään kahdelle aikaisemmalle hoitolinjalle refraktiivinen, jos olet 21-vuotias tai nuorempi (16-21); c) tai heillä on oltava uusi diagnoosi pre-B-solu ALL tai CD19+ MPAL, mutta he ovat yli 60-vuotiaita eivätkä he joko ole ehdokkaita perinteiseen induktiokemoterapiaan tai eivät halua saada sitä
• Todisteet CD19+:n ilmentymisestä leukemiasoluissa on vahvistettava luuytimen ja/tai perifeerisen verinäytteen (virtaussytometria ja/tai immunohistokemia) patologian tarkastelulla, joka on kerätty nykyisen relapsin aikana ja ennen hoidon aloittamista.
• Potilaat, joilla on Philadelphia-kromosomi (Ph) positiivinen (+) pre-B-solu ALL TAI Ph+ MPAL, ovat kelvollisia, jos he eivät ole kestäneet hoitoa vähintään yhdellä toisen tai kolmannen sukupolven tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla (TKI)
• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu blinatumomabilla, saavat osallistua tutkimukseen niin kauan kuin heillä on jatkuva CD19-ekspressio leukemiasoluissa ja he eivät ole kokeneet ei-hyväksyttävää toksisuutta aiemman blinatumomabin antamisen yhteydessä; potilaat, joita on aiemmin hoidettu kimeerisellä antigeenireseptorilla (CAR) modifioiduilla T-soluilla, jotka kohdistuvat CD19:ään, saavat osallistua tutkimukseen niin kauan kuin heillä on jatkuvaa CD19:n ilmentymistä leukemiasoluissa
• Potilaat, joilla on ollut allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT), ovat kelpoisia, jos heillä on yli 90 päivää kantasoluinfuusion jälkeen, heillä ei ole näyttöä akuutista graft versus-host -taudista (GVHD) tai aktiivisesta kroonisesta ( luokka 2-4) GVHD, ja he eivät saa mitään siirtoon liittyvää immunosuppressiota vähintään 2 viikon ajan
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Karnofsky suorituskykytila ​​0–2 (Karnofsky >= 60 %)
• Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa
• Kokonaisbilirubiini = < 2,0 mg/dl (paitsi potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, joilla kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 5 x normaalin yläraja (ULN)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN TAI kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >= 50 ml/min (jos käytetään Cockcroft-Gaultin kaavaa)

• Nivolumabin, ipilimumabin ja blinatumomabin vaikutuksia ihmisen kehittyvään sikiöön ei tunneta; tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan; WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 23 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaavat yksiköt ihmisen koriongonadotropiinia [HCG]) 24 tunnin kuluessa ennen tutkimuksen aloittamista; naiset eivät saa imettää; miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa; miehiä, jotka saavat nivolumabia +/- ipilimumabia ja blinatumomabia ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 31 viikon ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen; naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaaliset tai kirurgisesti steriilit sekä atsoospermiset miehet) eivät tarvitse ehkäisyä

  • Huomautus: Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) määritellään naiseksi, jolla on kuukautiset ja joille ei ole tehty kirurgista sterilointia (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalisella puolella; vaihdevuodet määritellään kliinisesti 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä; lisäksi alle 55-vuotiaiden naisten seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tason on oltava alle 40 mIU/ml
  • Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen (tai osallistuvan kumppanin) tulee ilmoittaa asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille
• Riittävä keuhkojen toiminta happisaturaatiolla arvioituna >= 90 % liikkuessa ja ilman lisähappea

• Potilaat, joiden tiedetään olevan positiivisia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) suhteen, ovat kelpoisia, jos:

  • He ovat yleensä terveitä HIV:n näkökulmasta ja saavat vakaata antiretroviraalista hoitoa > 6 kuukauden ajan
  • Heillä ei ole ollut AIDSin määritteleviä sairauksia viimeisen 12 kuukauden aikana, paitsi historiallisen alhainen CD4+-solumäärä
  • Niillä on havaitsematon viruskuorma standardimäärityksissä
• Potilaat, joilla on tiedossa C-hepatiitti (HCV), ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon viruskuorma. jos potilas on saanut HCV-hoitoa, hoidon on oltava päättynyt vähintään kolme viikkoa ennen ilmoittautumista
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai muuta systeemistä hoitoa tai sädehoitoa tai jotka eivät ole toipuneet aiemmin annetuista lääkkeistä johtuvista haittatapahtumista seuraavasti: kemoterapia, sädehoito tai leikkaus =< 3 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa, kohdennettu hoito (esim. TKI) ) =< 1 viikko ennen tutkimukseen tuloa; autologinen HSCT = < 6 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa; tutkimuslääke tai immunoterapia (esim. rituksimabi) = < 4 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa; profylaktinen intratekaalinen kemoterapia viikon sisällä ilmoittautumisesta sallittu; potilaille sallitaan sytoreduktio hydroksiurealla, 6-merkaptopuriinilla, kortikosteroideilla (deksametasoni, prednisoni tai vastaava) tai syklofosfamidilla edellyttäen, että se lopetetaan vähintään 24 tuntia ennen tutkimushoidon aloittamista; Ennen vaiheen hoitoa deksametasonilla 10 mg/m^2 (enintään 24 mg päivässä) enintään 5 päivän ajan potilailla, joilla on luuydinblastit yli 50 %, perifeerisen veren blastipitoisuus 15 000/uL tai suurempi tai kohonnut laktaattidehydrogenaasi viittaa nopeasti etenevään sairauteen tutkijan arvion mukaan; Esivaiheen hoito on lopetettava vähintään 24 tuntia ennen blinatumomabihoidon aloittamista
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Potilaat tulee sulkea pois, jos he ovat aiemmin saaneet hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-vasta-aineella tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti T-soluihin stimulaatio- tai immuunijärjestelmän tarkistuspistereitit
• Potilaat, joilla on aktiivinen keskushermoston leukemia, suljetaan pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska he voivat kehittää etenevää neurologista toimintahäiriötä, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. potilaat, joilla on ollut keskushermoston (CNS) leukemia, mutta joilla ei ole aktiivista sairautta ilmoittautumisajankohtana, ovat kelpoisia; keskushermoston sairauden puuttuminen on vahvistettava aivo-selkäydinnesteen (CSF) virtaussytometrisellä ja sytologisella tutkimuksella 7 päivän kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta
• Aktiivinen leukemia kiveksissä tai eristetty ekstramedullaarinen uusiutuminen; potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettu kivesten leukemia, mutta joilla ei ole aktiivista sairautta ilmoittautumisajankohtana, ovat kelpoisia
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin nivolumabi, ipilimumabi tai blinatumomabi
• Aiempi vakava yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, aktiivinen, hallitsematon infektio; oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta; epästabiili angina pectoris; sydämen rytmihäiriö; tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista; potilaat, joilla on hoidossa oleva ja antibiooteilla hallinnassa oleva infektio, ovat tukikelpoisia
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska nivolumabilla ja ipilimumabilla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. koska äidin nivolumabilla ja ipilimumabilla hoidetun äidin sekundaarinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille on olemassa, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan nivolumabilla ja ipilimumabilla. nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös blinatumomabia
• Aiempi krooninen hepatiitti, mukaan lukien alkoholin aiheuttama, alkoholiton steatohepatiitti (NASH), huumeisiin liittyvä, autoimmuuni, krooninen viruspositiivinen testi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBsAg), hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc) hepatiitti B:n puuttuessa pintavasta-aine (anti-HBs) tai positiivinen hepatiitti C (HCV) -viruskuorma; nämä potilaat suljetaan pois, koska on olemassa riski saada autoimmuunihepatiitti immuunitarkistuspisteen estäjillä, jotka pahentavat heidän tunnettua maksasairautta, sekä tuntematon riski hepatiitti B- ja/tai C-uudelleenaktivoitumiselle blinatumomabin ja immuunitarkistuspisteen estäjien kanssa.

• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus, anamneesissa tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus tai oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä kortikosteroideja (> 10 mg prednisonia ekvivalenttia päivässä), paitsi pahanlaatuisten kasvainten hoitoon, lukuun ottamatta:

  • Eristetty vitiligo
  • Lapsuuden atopia ratkaistu
  • Anamneesissa positiivinen antinukleaarinen vasta-aine (ANA) -tiitteri ilman siihen liittyviä oireita tai autoimmuunihäiriön oireita
  • Hallitut kilpirauhasen häiriöt
  • Tyypin I diabetes mellitus
  • Psoriasis, Sjogrenin oireyhtymä ja nivelsairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa
  • Autoimmuunisairaudet: näihin kuuluvat, mutta eivät rajoitu potilaisiin, joilla on ollut immuunijärjestelmään liittyvä neurologinen sairaus, multippeliskleroosi, autoimmuuni (demyelinoiva) neuropatia, Guillain-Barren oireyhtymä, myasthenia gravis; systeeminen autoimmuunisairaus, kuten systeeminen lupus erythematosus (SLE), sidekudossairaudet, skleroderma, autoimmuunivaskuliitti, tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, hepatiitti; ja potilaat, joilla on ollut toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai fosfolipidioireyhtymä, tulee sulkea pois sairauden uusiutumisen tai pahenemisen riskin vuoksi
• Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset = < 10 mg päivittäisiä prednisoniekvivalentteja sallitaan aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa; potilaat saavat käyttää paikallisia, okulaarisia, nivelensisäisiä, nenänsisäisiä ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä); systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ovat sallittuja, vaikka prednisoniekvivalenttiarvot > 10 mg/vrk; lyhyt kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunitilojen hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt tyyppinen yliherkkyysreaktio) tai sytoreduktion esivaiheen hoitona; potilaat saavat steroideja blinatumomabin kanssa sytokiinin vapautumisoireyhtymän (CRS) vähentämiseksi protokollan mukaisesti
• Potilaiden, joilla on ollut merkkejä aktiivisesta tai akuutista divertikuliitista, vatsansisäisestä paiseesta, maha-suolikanavan (GI) tukkeutumisesta ja vatsan karsinomatoosista, jotka ovat tunnettuja suolen perforaation riskitekijöitä, tulee arvioida mahdollisen lisähoidon tarve ennen tutkimukseen tuloa.
• Potilaat, joilla on ollut kliinisesti merkityksellisiä keskushermoston patologioita, kuten epilepsia, kohtaukset, pareesi, afasia, aivohalvaus, vakavat aivovammat, dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivotauti, psykoosi tai muut merkittävät keskushermoston poikkeavuudet; anamneesissa hoidettu keskushermoston leukemia sallitaan, jos viimeaikaiset keskushermostotutkimukset vahvistavat aktiivisen keskushermoston sairauden puuttumisen tutkimukseen osallistumishetkellä (seulonta)
• Potilaat, joilla on samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa; poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä tai ihon levyepiteelisyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa, tai kohdunkaulan karsinooma in situ
• Potilaat, joilla on interstitiaalinen keuhkosairaus, joka on oireellinen tai voi häiritä epäillyn lääkkeeseen liittyvän keuhkotoksisuuden havaitsemista tai hoitoa