Blinatumomab 和 Nivolumab 联合或不联合 Ipilimumab 治疗低风险复发或难治性 CD19+ 前体 B 淋巴细胞白血病患者

纳入标准：

• 预注册资格标准
• 患者必须疑似患有难治性或复发性前 B 细胞 ALL 或混合表型急性白血病 (MPAL)，或者如果是新诊断，患者必须年满 60 岁
• 将提交骨髓和/或外周血标本进行相关研究；有干式水龙头的患者仍然有资格
• 注册资格标准
• 患者必须经过当地机构的组织学或细胞学确认 CD19+ 前体 B 型急性淋巴细胞白血病（前 B 细胞 ALL）或 CD19+ 混合表型急性白血病 (MPAL)：a) 在至少一种先前的治疗后复发或难治如果超过 21 岁； b) 如果年龄在 21 岁及以下 (16-21)，第二次或以上复发或对至少两次先前的治疗无效； c) 或者他们必须有前 B 细胞 ALL 或 CD19+ MPAL 的新诊断，但年龄 >= 60 岁并且不是或不希望接受传统诱导化疗的候选人
• 白血病细胞上 CD19+ 表达的证据必须通过在当前复发时和治疗开始前收集的骨髓和/或外周血标本（流式细胞术和/或免疫组织化学）的病理学检查来确认
• 如果费城染色体 (Ph) 阳性 (+) 前 B 细胞 ALL 或 Ph+ MPAL 患者对至少 1 种第二代或第三代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的治疗无效或不耐受，则他们将符合条件
• 过去接受过博纳吐单抗治疗的患者将被允许参加研究，只要他们在白血病细胞上持续表达 CD19 并且在之前的博纳吐单抗给药中没有经历过不可接受的毒性；过去曾接受过靶向 CD19 的嵌合抗原受体 (CAR) 修饰 T 细胞治疗的患者，只要他们在白血病细胞上持续表达 CD19，就可以参加该研究
• 具有同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 病史的患者如果从干细胞输注之日起超过 90 天，并且没有急性移植物抗宿主病 (GVHD) 或活动性慢性 ( 2-4 级）GVHD，并且在至少 2 周内停止所有与移植相关的免疫抑制
• 东部肿瘤合作组 (ECOG)/Karnofsky 表现状态 0-2 (Karnofsky >= 60%)
• 预期寿命超过 12 周
• 总胆红素 =< 2.0 mg/dL（吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素可以 < 3.0 mg/dL）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 5 x 正常值上限 (ULN)
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) >= 50 mL/min（如果使用 Cockcroft-Gault 公式）

• nivolumab、ipilimumab 和 blinatumomab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；出于这个原因，有生育能力的女性 (WOCBP) 和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）； WOCBP 应在最后一次研究药物给药后的 23 周内使用适当的方法避免怀孕；有生育能力的女性必须在研究治疗开始前 24 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [HCG]）；妇女不得哺乳；与 WOCBP 性活跃的男性必须使用每年失败率低于 1% 的任何避孕方法；接受 nivolumab +/- ipilimumab 和 blinatumomab 且与 WOCBP 性活跃的男性将被指示在最后一剂研究产品后坚持避孕 31 周；没有生育能力的女性（即绝经后或手术绝育以及无精症男性）不需要避孕

  • 注：育龄妇女 (WOCBP) 定义为任何经历过月经初潮且未接受绝育手术（子宫切除术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性；绝经在临床上被定义为 45 岁以上的女性在没有其他生物学或生理原因的情况下闭经 12 个月；此外，55 岁以下女性的血清促卵泡激素 (FSH) 水平必须低于 40 mIU/mL
  • 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她（或参与的伴侣）应立即通知治疗医生
• 足够的肺功能，通过血氧饱和度评估 >= 90% 走动时不需要补充氧气

• 具有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或已知获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 检测呈阳性的已知病史的患者将符合条件，如果：

  • 从 HIV 的角度来看，他们通常是健康的，并且接受稳定的抗逆转录病毒治疗 > 6 个月
  • 在过去的 12 个月中，除了 CD4+ 细胞计数处于历史低位外，他们没有出现艾滋病定义病症
  • 他们在标准检测中检测不到病毒载量
• 具有已知丙型肝炎 (HCV) 病史的患者如果病毒载量无法检测，则符合条件；如果患者接受了 HCV 治疗，则该治疗必须至少在入组前三周完成
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 接受过化学疗法或其他全身疗法或放射疗法的患者，或因先前使用以下药物而未从不良事件中恢复的患者：化学疗法、放射疗法或手术 =< 进入研究前 3 周，靶向治疗（例如，TKI ) =< 进入研究前 1 周；自体 HSCT =< 进入研究前 6 周；研究药物或免疫疗法（例如 rituximab) =< 进入研究前 4 周；入组后一周内进行预防性鞘内化疗；允许患者接受羟基脲、6-巯基嘌呤、皮质类固醇（地塞米松、泼尼松或类似药物）或环磷酰胺的细胞减灭术，前提是在研究治疗开始前至少 24 小时停止使用；对于骨髓母细胞超过 50%、外周血母细胞 15,000/uL 或更高或升高的患者，需要使用地塞米松 10 mg/m^2（每天最大总量 24 mg）进行长达 5 天的前期治疗根据研究者的评估，乳酸脱氢酶表明疾病进展迅速；必须在博纳吐单抗开始前至少 24 小时停止前期治疗
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 如果患者之前曾接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 抗体或任何其他特异性靶向 T 细胞辅助抗体或药物的治疗，则应将其排除在外刺激或免疫检查点途径
• 患有活动性中枢神经系统白血病的患者被排除在该临床试验之外，因为他们可能会出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估；有中枢神经系统 (CNS) 白血病病史但入组时无活动性疾病的患者符合条件；必须在研究登记后 7 天内通过脑脊液 (CSF) 的流式细胞术和细胞学检查确认没有中枢神经系统疾病
• 睾丸活动性白血病或孤立的髓外复发；有睾丸白血病治疗史但入组时无活动性疾病的患者符合条件
• 归因于与 nivolumab、ipilimumab 或 blinatumomab 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于活动性、不受控制的感染；症状性充血性心力衰竭；不稳定型心绞痛;心律失常;或限制遵守学习要求的精神疾病/社交情况；正在接受抗生素治疗和控制的感染患者符合条件
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 nivolumab 和 ipilimumab 具有潜在的致畸或流产作用；由于母亲接受 nivolumab 和 ipilimumab 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 nivolumab 和 ipilimumab 治疗，则应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于 blinatumomab
• 任何慢性肝炎病史，包括酒精性、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、药物相关性、自身免疫性、乙型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg)、乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）慢性病毒阳性检测（无乙型肝炎）表面抗体（抗-HBs）或丙型肝炎（HCV）病毒载量阳性；这些患者被排除在外是因为免疫检查点抑制剂导致自身免疫性肝炎的风险加剧了他们已知的肝病，以及乙型和/或丙型肝炎再激活的未知风险与博纳吐单抗和免疫检查点抑制剂

• 患有活动性自身免疫性疾病、已知或疑似自身免疫性疾病病史或需要全身性皮质类固醇（> 10 mg/d 强的松当量）的综合征病史的受试者，恶性肿瘤治疗除外：

  • 孤立的白癜风
  • 已解决的儿童过敏症
  • 无相关症状的抗核抗体 (ANA) 滴度阳性史或自身免疫性疾病症状史
  • 控制性甲状腺疾病
  • I型糖尿病
  • 银屑病、干燥综合征和不需要全身治疗的关节病
  • 自身免疫性疾病：这些包括但不限于具有免疫相关神经系统疾病、多发性硬化症、自身免疫性（脱髓鞘）神经病、格林-巴利综合征、重症肌无力病史的患者；系统性自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮（SLE）、结缔组织病、硬皮病、自身免疫性血管炎、炎症性肠病（IBD）、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肝炎；有中毒性表皮坏死松解症 (TEN)、Stevens-Johnson 综合征或磷脂综合征病史的患者应排除在外，因为存在疾病复发或恶化的风险
• 如果患者在研究药物给药后 14 天内患有需要使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症，则应将其排除在外；在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 =< 10 mg 每日泼尼松当量；允许患者使用局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇（全身吸收最小）；允许全身性皮质类固醇的生理替代剂量，即使 > 10 毫克/天泼尼松当量；用于预防（例如，对比染料过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如，由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）或作为细胞减灭术前期治疗的短期皮质类固醇疗程；患者将接受含博纳吐单抗的类固醇，以减少方案中指定的细胞因子释放综合征 (CRS)
• 有活动性或急性憩室炎、腹腔内脓肿、胃肠道 (GI) 梗阻和腹部癌病证据的患者，这些都是肠穿孔的已知危险因素，应在开始研究前评估是否需要额外治疗
• 有临床相关中枢神经系统病变病史的患者，如癫痫、癫痫发作、轻瘫、失语、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、精神病或其他明显的中枢神经系统异常；如果最近的 CNS 研究证实在进入研究（筛选）时没有活动性 CNS 疾病，则允许有治疗过的 CNS 白血病病史
• 已知并发恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗的患者；例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或宫颈原位癌
• 患有有症状或可能干扰疑似药物相关肺毒性的检测或管理的间质性肺病受试者