Blinatumomab og Nivolumab med eller uden ipilimumab til behandling af patienter med dårlig risiko for tilbagefald eller refraktær CD19+ Precursor B-lymfoblastisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• KRITERIER FOR BERETNING TIL FORHÅNDT REGISTRERING
• Patienter skal have mistanke om refraktær eller recidiverende præ-B-celle ALL eller blandet fænotype akut leukæmi (MPAL), eller hvis nydiagnosticeret, skal patienten være 60 år eller ældre
• Knoglemarvs- og/eller perifere blodprøver vil blive indsendt til korrelative undersøgelser; patienter, der har en tør vandhane, vil stadig være berettiget
• KRITERIER FOR BERETNING TIL REGISTRERING
• Patienterne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet af den lokale institution CD19+ precursor B-akut lymfatisk leukæmi (præ-B-celle ALL) ELLER CD19+ blandet fænotype akut leukæmi (MPAL): a) med tilbagefald efter eller refraktær over for mindst én tidligere behandlingslinje hvis ældre end 21 år; b) i andet eller højere tilbagefald eller refraktær over for mindst to tidligere behandlingslinjer, hvis 21 år og yngre (16-21); c) eller de skal have en ny diagnose af præ-B-celle ALL eller CD19+ MPAL, men er >= 60 år gamle og er enten ikke kandidater til eller ønsker ikke at modtage traditionel induktionskemoterapi
• Evidensen for CD19+-ekspression på leukæmiceller skal bekræftes ved patologisk gennemgang af knoglemarvs- og/eller perifere blodprøver (flowcytometri og/eller immunhistokemi) indsamlet på tidspunktet for det aktuelle tilbagefald og før påbegyndelse af behandlingen
• Patienter med Philadelphia kromosom (Ph) positiv (+) præ-B celle ALL ELLER Ph+ MPAL vil være berettiget, hvis de har været refraktære over for eller intolerante over for behandling med mindst 1 andengenerations eller tredjegenerations tyrosinkinasehæmmer (TKI)
• Patienter, der tidligere har været behandlet med blinatumomab, vil få adgang til undersøgelsen, så længe de har vedvarende CD19-ekspression på leukæmiceller og ikke oplevede uacceptabel toksicitet ved tidligere administration af blinatumomab; Patienter, der tidligere blev behandlet med kimærisk antigenreceptor (CAR)-modificerede T-celler rettet mod CD19, vil være tilladt i undersøgelsen, så længe de har vedvarende CD19-ekspression på leukæmiceller
• Patienter med en historie med allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) vil være berettiget, hvis de er fjernet mere end 90 dage fra datoen for stamcelleinfusion, ikke har tegn på akut graft-versus-host-sygdom (GVHD) eller aktiv kronisk ( grad 2-4) GVHD og er fri for al transplantationsrelateret immunsuppression i mindst 2 uger
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Karnofsky præstationsstatus på 0-2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Total bilirubin =< 2,0 mg/dL (undtagen patienter med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen)

• Effekten af ​​nivolumab, ipilimumab og blinatumomab på det udviklende menneskelige foster er ukendt; af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer; WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 23 uger efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af humant choriongonadotropin [HCG]) inden for 24 timer før påbegyndelse af behandlingen i undersøgelsen; kvinder må ikke amme; mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året; mænd, der får nivolumab +/- ipilimumab og blinatumomab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 31 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet; kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile såvel som azoospermiske mænd) behøver ikke prævention

  • Bemærk: Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) defineres som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral oophorektomi), eller som ikke er postmenopausal; overgangsalderen defineres klinisk som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager; desuden skal kvinder under 55 år have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau på mindre end 40 mIU/ml
  • Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun (eller den deltagende partner) straks informere den behandlende læge.
• Tilstrækkelig lungefunktion vurderet ved iltmætning >= 90 % ved ambulering og uden behov for supplerende ilt

• Patienter med en kendt historie om at være testet positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) vil være berettiget, hvis:

  • De er generelt raske ud fra et hiv-perspektiv og på et stabilt antiretroviralt regime i > 6 måneder
  • De har ikke haft nogen AIDS-definerende tilstande i de sidste 12 måneder udover historisk lave CD4+ celletal
  • De har en upåviselig viral belastning på standardassays
• Patienter med en kendt anamnese med hepatitis C (HCV) vil være berettigede, hvis de har en upåviselig viral belastning; hvis patienten modtog behandling for HCV, skal denne behandling være afsluttet mindst tre uger før indskrivning
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft kemoterapi eller anden systemisk terapi eller strålebehandling, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere administrerede midler som følger: kemoterapi, strålebehandling eller kirurgi =< 3 uger før indtræden i undersøgelsen, målrettet terapi (f.eks. TKI) ) =< 1 uge før indtræden i undersøgelsen; autolog HSCT =< 6 uger før indtræden i undersøgelsen; forsøgslægemiddel eller immunterapi (f.eks. rituximab) =< 4 uger før indtræden i undersøgelsen; profylaktisk intratekal kemoterapi inden for en uge efter tilmelding tilladt; patienter vil få lov til at modtage cytoreduktion med hydroxyurinstof, 6-mercaptopurin, kortikosteroider (dexamethason, prednison eller lignende) eller cyclophosphamid, forudsat at det seponeres mindst 24 timer før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; præfasebehandling med dexamethason 10 mg/m^2 (maksimalt i alt 24 mg pr. dag) i op til 5 dage er påkrævet for patienter med knoglemarvsblaster på mere end 50 %, perifere blodblaster på 15.000/uL eller højere eller forhøjede lactatdehydrogenase, hvilket tyder på hurtigt fremadskridende sygdom ifølge forskerens vurdering; præfasebehandling skal stoppes mindst 24 timer før påbegyndelse af blinatumomab
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter bør udelukkes, hvis de har haft tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co- stimulerings- eller immunkontrolpunkter
• Patienter med aktiv leukæmi i centralnervesystemet er udelukket fra dette kliniske forsøg, fordi de kan udvikle progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger; patienter med en historie med leukæmi i centralnervesystemet (CNS), men ingen aktiv sygdom på tidspunktet for indskrivningen, er kvalificerede; fraværet af CNS-sygdom skal bekræftes ved flowcytometrisk og cytologisk undersøgelse af cerebrospinalvæsken (CSF) inden for 7 dage efter studieindskrivning
• Aktiv leukæmi i testiklerne eller isoleret ekstramedullært tilbagefald; patienter med en historie med behandlet leukæmi i testiklerne, men ingen aktiv sygdom på tidspunktet for indskrivningen, er kvalificerede
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nivolumab, ipilimumab eller blinatumomab
• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, aktiv, ukontrolleret infektion; symptomatisk kongestiv hjertesvigt; ustabil angina pectoris; hjertearytmi; eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav; patienter med infektion under behandling og kontrolleret med antibiotika er berettigede
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi nivolumab og ipilimumab har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med nivolumab og ipilimumab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med nivolumab og ipilimumab; disse potentielle risici kan også gælde for blinatumomab
• Anamnese med enhver kronisk hepatitis inklusive alkoholisk, ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), lægemiddelrelateret, autoimmun, kronisk viral positive test for hepatitis B-virus overfladeantigen (HBsAg), hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) i fravær af hepatitis B overfladeantistof (anti-HB'er) eller en positiv hepatitis C (HCV) viral belastning; disse patienter er udelukket på grund af risikoen for autoimmun hepatitis med immun-checkpoint-hæmmere, der forværrer deres kendte leversygdom, samt den ukendte risiko for hepatitis B og/eller C-reaktivering med blinatumomab og immun-checkpoint-hæmmere

• Personer med aktiv autoimmun sygdom, en historie med kendt eller mistænkt autoimmun sygdom eller en historie med et syndrom, der kræver systemiske kortikosteroider (> 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) undtagen til behandling af malignitet med undtagelse af:

  • Isoleret vitiligo
  • Løst barndomsatopi
  • Anamnese med en positiv antinuklear antistof (ANA) titer uden associerede symptomer eller historie med symptomer på en autoimmun lidelse
  • Kontrollerede skjoldbruskkirtellidelser
  • Type I diabetes mellitus
  • Psoriasis, Sjogrens syndrom og artropatier, der ikke kræver systemisk behandling
  • Autoimmune sygdomme: disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom, såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevævssygdomme, sklerodermi, autoimmun vaskulitis, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, ulcerøs colitis, hepatitis; og patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør udelukkes på grund af risikoen for tilbagefald eller forværring af sygdommen
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet; inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser =< 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom; patienter har tilladelse til at bruge topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption); fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom > 10 mg/dag prednisonækvivalenter; en kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. overfølsomhedsreaktion af forsinket type forårsaget af kontaktallergen), eller som præfasebehandling til cytoreduktion; patienter vil modtage steroider med blinatumomab for at reducere cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) som specificeret i protokollen
• Patienter, der har haft tegn på aktiv eller akut diverticulitis, intraabdominal absces, gastrointestinal (GI) obstruktion og abdominal carcinomatose, som er kendte risikofaktorer for tarmperforation, bør evalueres for det potentielle behov for yderligere behandling, før de kommer på studiet
• Patienter, som har en historie med klinisk relevant CNS-patologi, såsom epilepsi, anfald, parese, afasi, slagtilfælde, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom, psykose eller andre væsentlige CNS-abnormiteter; en historie med behandlet CNS-leukæmi vil være tilladt, hvis nyere CNS-undersøgelser bekræfter fraværet af aktiv CNS-sygdom på tidspunktet for studiestart (screening)
• Patienter med en kendt samtidig malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling; undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller carcinom in situ i livmoderhalsen
• Personer med interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret lungetoksicitet