Blinatumomabe e nivolumabe com ou sem ipilimumabe no tratamento de pacientes com leucemia linfoblástica B-precursora CD19+ de baixo risco

Critério de inclusão:

• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE PARA PRÉ-REGISTRO
• Os pacientes devem ter suspeita de LLA pré-B de células B refratária ou recidivante ou leucemia aguda de fenótipo misto (MPAL) ou, se diagnosticado recentemente, o paciente deve ter 60 anos de idade ou mais
• Amostras de medula óssea e/ou sangue periférico serão submetidas a estudos correlativos; pacientes com torneira seca ainda serão elegíveis
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE DE REGISTRO
• Os pacientes devem ter confirmação histológica ou citológica pela instituição local Leucemia linfoblástica aguda B precursora CD19+ (LLA pré-célula B) OU leucemia aguda de fenótipo misto CD19+ (MPAL): a) com recaída após ou refratária a pelo menos uma linha de terapia anterior se maior de 21 anos; b) em segunda ou maior recidiva ou refratário a pelo menos duas linhas anteriores de terapia se 21 anos ou menos (16-21); c) ou devem ter um novo diagnóstico de LLA pré-células B ou MPAL CD19+, mas têm >= 60 anos e não são candidatos ou não desejam receber quimioterapia de indução tradicional
• A evidência de expressão de CD19+ em células leucêmicas deve ser confirmada por revisão patológica da medula óssea e/ou amostras de sangue periférico (citometria de fluxo e/ou imuno-histoquímica) coletadas no momento da recidiva atual e antes do início da terapia
• Pacientes com cromossomo Filadélfia (Ph) positivo (+) pré-B ALL OU Ph+ MPAL serão elegíveis se forem refratários ou intolerantes ao tratamento com pelo menos 1 inibidor de tirosina quinase (TKI) de segunda ou terceira geração
• Os pacientes que foram tratados com blinatumomabe no passado serão permitidos no estudo, desde que tenham expressão persistente de CD19 em células de leucemia e não tenham apresentado toxicidades inaceitáveis ​​com a administração anterior de blinatumomabe; pacientes que foram tratados com células T modificadas com receptor de antígeno quimérico (CAR) direcionado a CD19 no passado serão permitidos no estudo, desde que tenham expressão persistente de CD19 em células de leucemia
• Pacientes com história de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) serão elegíveis se tiverem mais de 90 dias removidos da data da infusão de células-tronco, não tiverem evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) aguda ou crônica ativa ( grau 2-4) GVHD, e estão fora de todas as imunossupressões relacionadas ao transplante por pelo menos 2 semanas
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/status de desempenho de Karnofsky de 0-2 (Karnofsky >= 60%)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Bilirrubina total =< 2,0 mg/dL (exceto pacientes com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 5 x limite superior do normal (LSN)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN OU depuração de creatinina (CrCl) >= 50 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault)

• Os efeitos de nivolumab, ipilimumab e blinatumomab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 23 semanas após a última dose do medicamento experimental; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 24 horas antes do início do tratamento no estudo; as mulheres não devem estar amamentando; homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com taxa de falha inferior a 1% ao ano; homens recebendo nivolumab +/- ipilimumab e blinatumomab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto experimental; mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, bem como homens azoospérmicos) não precisam de contracepção

  • Nota: Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) são definidas como qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa; a menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas; além disso, mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível sérico documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 mIU/mL
  • Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela (ou o parceiro participante) deve informar o médico imediatamente
• Função pulmonar adequada avaliada pela saturação de oxigênio >= 90% ao deambular e não necessitar de oxigênio suplementar

• Pacientes com histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) serão elegíveis se:

  • Eles são geralmente saudáveis ​​do ponto de vista do HIV e em um regime anti-retroviral estável por > 6 meses
  • Eles não tiveram condições definidoras de AIDS nos últimos 12 meses, exceto contagens de células CD4+ historicamente baixas
  • Eles têm uma carga viral indetectável em ensaios padrão
• Pacientes com histórico conhecido de hepatite C (HCV) serão elegíveis se tiverem uma carga viral indetectável; se o paciente recebeu tratamento para HCV, esse tratamento deve ter sido concluído pelo menos três semanas antes da inscrição
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam quimioterapia ou outra terapia sistêmica ou radioterapia, ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados anteriormente como segue: quimioterapia, radioterapia ou cirurgia = < 3 semanas antes de entrar no estudo, terapia direcionada (por exemplo, TKI ) =< 1 semana antes de entrar no estudo; TCTH autólogo =< 6 semanas antes de entrar no estudo; medicamento em investigação ou imunoterapia (p. rituximabe) =< 4 semanas antes de entrar no estudo; quimioterapia intratecal profilática permitida dentro de uma semana após a inscrição; os pacientes poderão receber citorredução com hidroxiureia, 6-mercaptopurina, corticosteróides (dexametasona, prednisona ou similar) ou ciclofosfamida desde que seja descontinuado pelo menos 24 horas antes do início do tratamento do estudo; tratamento pré-fase com dexametasona 10 mg/m^2 (total máximo de 24 mg por dia) por até 5 dias é necessário para pacientes com blastos de medula óssea em mais de 50%, blastos de sangue periférico de 15.000/uL ou mais, ou níveis elevados lactato desidrogenase sugerindo doença de progressão rápida de acordo com a avaliação do investigador; o tratamento pré-fase deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes do início de blinatumomabe
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para co-células T estimulação ou vias de ponto de verificação imune
• Os pacientes com leucemia ativa do sistema nervoso central foram excluídos deste estudo clínico porque podem desenvolver disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos; pacientes com história de leucemia do sistema nervoso central (SNC), mas sem doença ativa no momento da inscrição são elegíveis; a ausência de doença do SNC deve ser confirmada por citometria de fluxo e exame citológico do líquido cefalorraquidiano (LCR) dentro de 7 dias após a inscrição no estudo
• Leucemia ativa nos testículos ou recidiva extramedular isolada; pacientes com história de leucemia tratada nos testículos, mas sem doença ativa no momento da inscrição são elegíveis
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a nivolumabe, ipilimumabe ou blinatumomabe
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Doença intercorrente descontrolada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa e descontrolada; insuficiência cardíaca congestiva sintomática; angina de peito instável; Arritmia cardíaca; ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo; pacientes com infecção sob tratamento e controlados com antibióticos são elegíveis
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o nivolumabe e o ipilimumabe têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com nivolumab e ipilimumab, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com nivolumab e ipilimumab; esses riscos potenciais também podem se aplicar ao blinatumomabe
• História de qualquer hepatite crônica, incluindo alcoólica, esteatohepatite não alcoólica (NASH), relacionada a drogas, autoimune, testes positivos de vírus crônicos para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg), anticorpo core da hepatite B (anti-HBc) na ausência de hepatite B anticorpo de superfície (anti-HBs) ou carga viral positiva para hepatite C (HCV); esses pacientes são excluídos devido ao risco de hepatite autoimune com inibidores de checkpoint imunológico exacerbando sua doença hepática conhecida, bem como o risco desconhecido de reativação de hepatite B e/ou C com blinatumomabe e inibidores de checkpoint imunológico

• Indivíduos com doença autoimune ativa, história de doença autoimune conhecida ou suspeita ou história de síndrome que requer corticosteróides sistêmicos (> 10 mg diários de prednisona equivalente), exceto para o tratamento de malignidade, com exceção de:

  • vitiligo isolado
  • Atopia infantil resolvida
  • História de título positivo de anticorpo antinuclear (ANA) sem sintomas associados ou história de sintomas de doença autoimune
  • Distúrbios da tireoide controlados
  • Diabetes melito tipo I
  • Psoríase, síndrome de Sjogren e artropatias que não requerem tratamento sistêmico
  • Doenças autoimunes: incluem, entre outros, pacientes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como lúpus eritematoso sistémico (SLE), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, vasculite autoimune, doença inflamatória do intestino (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo; esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal = < 10 mg de equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa; os pacientes podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima); doses fisiológicas de reposição de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se > 10 mg/dia de equivalentes de prednisona; um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgenos de contato) ou como tratamento pré-fase para citorredução; os pacientes receberão esteroides com blinatumomabe para reduzir a síndrome de liberação de citocinas (SRC), conforme especificado no protocolo
• Pacientes que tiveram evidências de diverticulite ativa ou aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal (GI) e carcinomatose abdominal, que são fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal, devem ser avaliados quanto à necessidade potencial de tratamento adicional antes de iniciar o estudo
• Pacientes com histórico de patologia do SNC clinicamente relevante, como epilepsia, convulsão, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, lesões cerebrais graves, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, psicose ou outras anormalidades significativas do SNC; uma história de leucemia do SNC tratada será permitida se estudos recentes do SNC confirmarem a ausência de doença ativa do SNC no momento da entrada no estudo (triagem)
• Pacientes com malignidade concomitante conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou carcinoma in situ do colo do útero
• Indivíduos com doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas