Блинатумомаб и ниволумаб с ипилимумабом или без него в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным CD19+ предшественником В-лимфобластного лейкоза низкого риска

Критерии включения:

• ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ РЕГИСТРАЦИЯ КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ
• Пациенты должны иметь подозрение на рефрактерный или рецидивирующий пре-В-клеточный ОЛЛ или острый лейкоз со смешанным фенотипом (MPAL), или, если впервые диагностирован, пациент должен быть в возрасте 60 лет или старше.
• Образцы костного мозга и/или периферической крови будут представлены для коррелятивных исследований; пациенты с сухим краном по-прежнему будут иметь право на
• КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ РЕГИСТРАЦИИ
• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный местным учреждением CD19+-предшественник В-острый лимфобластный лейкоз (пре-В-клеточный ОЛЛ) ИЛИ CD19+ острый лейкоз со смешанным фенотипом (MPAL): а) с рецидивом после или рефрактерным к как минимум одной предшествующей линии терапии если старше 21 года; б) при втором или более рецидиве или рефрактерности по крайней мере к двум предшествующим линиям терапии, если 21 год и моложе (16-21); в) или у них должен быть новый диагноз пре-В-клеточного ОЛЛ или CD19+ MPAL, но они старше 60 лет и либо не являются кандидатами на традиционную индукционную химиотерапию, либо не желают ее получать
• Доказательства экспрессии CD19+ на лейкозных клетках должны быть подтверждены патологоанатомическим исследованием образцов костного мозга и/или периферической крови (проточная цитометрия и/или иммуногистохимия), собранных во время текущего рецидива и до начала терапии.
• Пациенты с положительной (+) филадельфийской хромосомой (Ph) пре-В-клетками ALL OR Ph+ MPAL будут иметь право на участие, если у них была резистентность или непереносимость лечения по крайней мере 1 ингибитором тирозинкиназы (TKI) второго или третьего поколения.
• Пациенты, получавшие лечение блинатумомабом в прошлом, будут допущены к участию в исследовании, если у них сохраняется постоянная экспрессия CD19 на лейкозных клетках и не наблюдалось неприемлемой токсичности при предшествующем введении блинатумомаба; пациенты, которые в прошлом лечились Т-клетками, модифицированными химерным антигенным рецептором (CAR), нацеленными на CD19, будут допущены к исследованию, если у них сохраняется постоянная экспрессия CD19 на лейкозных клетках.
• Пациенты с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе будут иметь право на участие, если у них более 90 дней до даты инфузии стволовых клеток, нет признаков острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) или активного хронического ( степень 2-4) РТПХ и отказ от всех видов иммуносупрессии, связанной с трансплантацией, по крайней мере на 2 недели
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG)/статус Карновского 0-2 (Карновский >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Общий билирубин = < 2,0 мг/дл (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН ИЛИ клиренс креатинина (CrCl) >= 50 мл/мин (при использовании формулы Кокрофта-Голта)

• Влияние ниволумаба, ипилимумаба и блинатумомаба на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 23 недель после последней дозы исследуемого препарата; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала лечения в рамках исследования; женщины не должны кормить грудью; сексуально активные мужчины с WOCBP должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год; мужчинам, получающим ниволумаб +/- ипилимумаб и блинатумомаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет предписано соблюдать меры контрацепции в течение 31 недели после приема последней дозы исследуемого продукта; женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные, а также мужчины с азооспермией), не нуждаются в контрацепции.

  • Примечание. Женщины детородного возраста (WOCBP) определяются как любая женщина, у которой наступила менструация и которая не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) или не находящаяся в постменопаузе; менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин; кроме того, женщины в возрасте до 55 лет должны иметь документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови менее 40 мМЕ/мл.
  • Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она (или участвующий партнер) должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Адекватная функция легких, оцениваемая по насыщению кислородом >= 90% при ходьбе и не требующая дополнительного кислорода

• Пациенты с известным положительным результатом тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) в анамнезе будут иметь право на участие, если:

  • Как правило, они здоровы с точки зрения ВИЧ и получают стабильный курс антиретровирусной терапии в течение > 6 месяцев.
  • У них не было СПИД-индикаторных состояний за последние 12 месяцев, кроме исторически низкого количества клеток CD4+.
  • У них неопределяемая вирусная нагрузка при стандартных анализах.
• Пациенты с известной историей гепатита С (ВГС) будут иметь право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка; если пациент получал лечение от ВГС, то это лечение должно быть завершено не менее чем за три недели до включения в исследование.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или другую системную терапию или лучевую терапию, или те, кто не оправился от нежелательных явлений из-за ранее введенных агентов, таких как химиотерапия, лучевая терапия или хирургия = < 3 недель до включения в исследование, таргетная терапия (например, ИТК ) =< 1 недели до начала исследования; аутологичная ТГСК = < 6 недель до включения в исследование; исследуемый препарат или иммунотерапия (например, ритуксимаб) =< 4 недель до включения в исследование; разрешена профилактическая интратекальная химиотерапия в течение одной недели после включения; пациентам будет разрешено проводить циторедукцию гидроксимочевиной, 6-меркаптопурином, кортикостероидами (дексаметазон, преднизолон или аналогичный) или циклофосфамидом при условии, что их прием будет прекращен по крайней мере за 24 часа до начала исследуемого лечения; предфазовое лечение дексаметазоном 10 мг/м^2 (максимальная общая доза 24 мг в день) на срок до 5 дней требуется для пациентов с бластами костного мозга более 50%, бластами периферической крови 15 000/мкл или выше или повышенным лактатдегидрогеназа, предполагающая быстрое прогрессирование заболевания по оценке исследователя; предфазовое лечение должно быть прекращено не менее чем за 24 часа до начала применения блинатумомаба.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты должны быть исключены, если они ранее получали лечение анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 антителом или любым другим антителом или лекарственным средством, специфически нацеленным на Т-клеточную коагуляцию. стимуляция или пути иммунных контрольных точек
• Пациенты с активным лейкозом центральной нервной системы исключены из этого клинического исследования, поскольку у них может развиться прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затруднит оценку неврологических и других нежелательных явлений; пациенты с лейкемией центральной нервной системы (ЦНС) в анамнезе, но без активного заболевания на момент регистрации имеют право; отсутствие заболеваний ЦНС должно быть подтверждено проточным цитометрическим и цитологическим исследованием спинномозговой жидкости (ЦСЖ) в течение 7 дней после включения в исследование.
• Активный лейкоз в яичках или изолированный экстрамедуллярный рецидив; пациенты с леченным лейкозом яичек в анамнезе, но без активного заболевания на момент включения в исследование
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ниволумабом, ипилимумабом или блинатумомабом.
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, активную неконтролируемую инфекцию; симптоматическая застойная сердечная недостаточность; нестабильная стенокардия; аритмия сердца; или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования; пациенты с инфекцией, проходящие лечение и контролируемые антибиотиками, имеют право
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ниволумаб и ипилимумаб могут оказывать тератогенное или абортивное действие; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ниволумабом и ипилимумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ниволумабом и ипилимумабом; эти потенциальные риски могут также относиться к блинатумомабу
• Наличие в анамнезе любого хронического гепатита, включая алкогольный, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), связанный с наркотиками, аутоиммунный, хронический вирусный положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), ядерное антитело гепатита В (анти-HBc) при отсутствии гепатита В поверхностные антитела (анти-HBs) или положительная вирусная нагрузка гепатита С (ВГС); эти пациенты исключены из-за риска аутоиммунного гепатита с ингибиторами иммунных контрольных точек, усугубляющего их известное заболевание печени, а также из-за неизвестного риска реактивации гепатита В и/или С при применении блинатумомаба и ингибиторов иммунных контрольных точек

• Субъекты с активным аутоиммунным заболеванием, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием в анамнезе или синдромом в анамнезе, требующим системных кортикостероидов (> 10 мг в день эквивалента преднизолона), за исключением лечения злокачественных новообразований, за исключением:

  • Изолированное витилиго
  • Решенная детская атопия
  • Наличие в анамнезе положительного титра антинуклеарных антител (ANA) без сопутствующих симптомов или симптомов аутоиммунного заболевания в анамнезе
  • Контролируемые заболевания щитовидной железы
  • Сахарный диабет I типа
  • Псориаз, синдром Шегрена и артропатии, не требующие системного лечения
  • Аутоиммунные заболевания: они включают, но не ограничиваются ими, пациентов с иммунозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) нейропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией; системные аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ), заболевания соединительной ткани, склеродермия, аутоиммунный васкулит, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; и пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата; ингаляционные или местные стероиды и дозы для замещения надпочечников = < 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания; пациентам разрешено применение местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных и ингаляционных кортикостероидов (с минимальной системной абсорбцией); разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если > 10 мг/день в эквиваленте преднизолона; краткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном), или в качестве предфазового лечения для циторедукции; пациенты будут получать стероиды с блинатумомабом для уменьшения синдрома высвобождения цитокинов (CRS), как указано в протоколе.
• Пациенты, у которых были признаки активного или острого дивертикулита, внутрибрюшного абсцесса, желудочно-кишечной (ЖКТ) обструкции и абдоминального карциноматоза, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника, должны быть оценены на предмет потенциальной необходимости дополнительного лечения до включения в исследование.
• Пациенты с клинически значимой патологией ЦНС в анамнезе, такой как эпилепсия, судороги, парезы, афазия, инсульт, тяжелые травмы головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона, мозжечковая болезнь, психоз или другие значительные нарушения ЦНС; история леченного лейкоза ЦНС будет разрешена, если недавние исследования ЦНС подтвердят отсутствие активного заболевания ЦНС на момент включения в исследование (скрининг)
• Пациенты с известным сопутствующим злокачественным новообразованием, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или карциному in situ шейки матки.
• Субъекты с интерстициальным заболеванием легких, которое имеет симптомы или может помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с лекарственным средством.