Blinatumomab y nivolumab con o sin ipilimumab en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica B precursora CD19+ de bajo riesgo en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA LA PREINSCRIPCIÓN
• Los pacientes deben tener sospecha de LLA de células pre-B refractaria o recidivante o leucemia aguda de fenotipo mixto (MPAL), o si se les diagnostica recientemente, el paciente debe tener 60 años de edad o más.
• Se enviarán muestras de médula ósea y/o sangre periférica para estudios correlativos; los pacientes que tienen un grifo seco seguirán siendo elegibles
• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD DE REGISTRO
• Los pacientes deben tener leucemia linfoblástica aguda CD19+ precursora B confirmada histológica o citológicamente por la institución local (LLA de células pre-B) O leucemia aguda de fenotipo mixto CD19+ (MPAL): a) con recaída después o refractaria a al menos una línea de terapia previa si es mayor de 21 años; b) en segunda o mayor recaída o refractario a por lo menos dos líneas previas de terapia si tiene 21 años o menos (16-21); c) o deben tener un nuevo diagnóstico de LLA de células pre-B o MPAL CD19+ pero tienen >= 60 años y no son candidatos o no desean recibir quimioterapia de inducción tradicional
• La evidencia de la expresión de CD19+ en las células leucémicas debe confirmarse mediante una revisión patológica de las muestras de médula ósea y/o sangre periférica (citometría de flujo y/o inmunohistoquímica) recolectadas en el momento de la recaída actual y antes del inicio de la terapia.
• Los pacientes con LLA de células pre-B con cromosoma Filadelfia (Ph) positivo (+) O Ph+ MPAL serán elegibles si han sido refractarios o intolerantes al tratamiento con al menos 1 inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) de segunda o tercera generación.
• Los pacientes que fueron tratados con blinatumomab en el pasado podrán participar en el estudio siempre que tengan una expresión persistente de CD19 en las células leucémicas y no experimentaron toxicidades inaceptables con la administración previa de blinatumomab; los pacientes que fueron tratados con células T modificadas con receptor de antígeno quimérico (CAR) que se dirigen a CD19 en el pasado podrán participar en el estudio siempre que tengan una expresión persistente de CD19 en células leucémicas
• Los pacientes con antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) serán elegibles si han pasado más de 90 días desde la fecha de la infusión de células madre, no tienen evidencia de enfermedad aguda de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés) o crónica activa ( grado 2-4) GVHD, y están fuera de toda inmunosupresión relacionada con el trasplante durante al menos 2 semanas
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)/Estado funcional de Karnofsky de 0-2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Bilirrubina total =< 2,0 mg/dL (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN O aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 50 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault)

• Se desconocen los efectos de nivolumab, ipilimumab y blinatumomab en el feto humano en desarrollo; por esta razón, las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 23 semanas después de la última dosis del fármaco en investigación; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento en el estudio; las mujeres no deben estar amamantando; los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año; a los hombres que reciben nivolumab +/- ipilimumab y blinatumomab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación; las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos) no requieren anticoncepción

  • Nota: Mujeres en edad fértil (WOCBP) se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no es posmenopáusica; la menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas; Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) inferior a 40 mUI/mL.
  • Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, ella (o la pareja participante) debe informar al médico tratante de inmediato.
• Función pulmonar adecuada evaluada por saturación de oxígeno >= 90 % al deambular y no requerir oxígeno suplementario

• Los pacientes con un historial conocido de resultados positivos para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido serán elegibles si:

  • Generalmente están sanos desde la perspectiva del VIH y con un régimen antirretroviral estable durante > 6 meses
  • No han tenido condiciones que definan el SIDA en los últimos 12 meses, aparte de recuentos de células CD4+ históricamente bajos.
  • Tienen una carga viral indetectable en los ensayos estándar.
• Los pacientes con antecedentes conocidos de hepatitis C (HCV) serán elegibles si tienen una carga viral indetectable; si el paciente recibió tratamiento para el VHC, ese tratamiento debe haberse completado al menos tres semanas antes de la inscripción
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia u otra terapia sistémica o radioterapia, o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados anteriormente de la siguiente manera: quimioterapia, radioterapia o cirugía = < 3 semanas antes de ingresar al estudio, terapia dirigida (p. ej., TKI ) =< 1 semana antes de ingresar al estudio; HSCT autólogo = < 6 semanas antes de ingresar al estudio; fármaco en investigación o inmunoterapia (p. rituximab) =< 4 semanas antes de ingresar al estudio; quimioterapia intratecal profiláctica permitida dentro de la semana posterior a la inscripción; los pacientes podrán recibir citorreducción con hidroxiurea, 6-mercaptopurina, corticosteroides (dexametasona, prednisona o similares) o ciclofosfamida siempre que se suspenda al menos 24 horas antes del inicio del tratamiento del estudio; Se requiere tratamiento de prefase con dexametasona 10 mg/m^2 (máximo total de 24 mg por día) por hasta 5 días para pacientes con blastos en la médula ósea de más del 50%, blastos en sangre periférica de 15,000/uL o más, o niveles elevados de blastos en la médula ósea. lactato deshidrogenasa que sugiere enfermedad rápidamente progresiva según la evaluación del investigador; el tratamiento de prefase debe interrumpirse al menos 24 horas antes del inicio de blinatumomab
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes deben ser excluidos si han recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a los linfocitos T. vías de estimulación o punto de control inmunitario
• Los pacientes con leucemia activa del sistema nervioso central están excluidos de este ensayo clínico porque pueden desarrollar una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo; los pacientes con antecedentes de leucemia del sistema nervioso central (SNC) pero sin enfermedad activa en el momento de la inscripción son elegibles; la ausencia de enfermedad del SNC debe confirmarse mediante un examen citológico y de citometría de flujo del líquido cefalorraquídeo (LCR) dentro de los 7 días posteriores a la inscripción en el estudio
• Leucemia activa en los testículos o recidiva extramedular aislada; Los pacientes con antecedentes de leucemia testicular tratada pero sin enfermedad activa en el momento de la inscripción son elegibles.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab, ipilimumab o blinatumomab
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa no controlada; insuficiencia cardíaca congestiva sintomática; angina de pecho inestable; arritmia cardiaca; o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; Los pacientes con infección en tratamiento y controlados con antibióticos son elegibles.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque nivolumab e ipilimumab tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con nivolumab e ipilimumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con nivolumab e ipilimumab; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a blinatumomab
• Antecedentes de cualquier hepatitis crónica, incluida la esteatohepatitis alcohólica, no alcohólica (NASH), relacionada con drogas, autoinmune, pruebas virales crónicas positivas para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) en ausencia de hepatitis B anticuerpos de superficie (anti-HBs), o una carga viral positiva de hepatitis C (VHC); estos pacientes están excluidos debido al riesgo de hepatitis autoinmune con inhibidores del punto de control inmunitario que exacerba su enfermedad hepática conocida, así como al riesgo desconocido de reactivación de la hepatitis B y/o C con blinatumomab e inhibidores del punto de control inmunitario

• Sujetos con enfermedad autoinmune activa, antecedentes de enfermedad autoinmune conocida o sospechada o antecedentes de un síndrome que requiere corticosteroides sistémicos (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona), excepto para el tratamiento de neoplasias malignas con la excepción de:

  • vitíligo aislado
  • Atopia infantil resuelta
  • Antecedentes de un título positivo de anticuerpos antinucleares (ANA) sin síntomas asociados o antecedentes de síntomas de un trastorno autoinmune
  • Trastornos tiroideos controlados
  • Diabetes mellitus tipo I
  • Psoriasis, síndrome de Sjogren y artropatías que no requieren tratamiento sistémico
  • Enfermedades autoinmunes: estas incluyen pero no se limitan a pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, vasculitis autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben ser excluidos debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio; esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal = < 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa; los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima); se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides sistémicos, incluso si son > 10 mg/día de equivalentes de prednisona; un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto), o como tratamiento de prefase para la citorreducción; los pacientes recibirán esteroides con blinatumomab para reducir el síndrome de liberación de citoquinas (CRS) como se especifica en el protocolo
• Los pacientes que han tenido evidencia de diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal (GI) y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal, deben ser evaluados por la posible necesidad de tratamiento adicional antes de ingresar al estudio.
• Pacientes que tienen antecedentes de patología del SNC clínicamente relevante, como epilepsia, convulsiones, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, psicosis u otras anomalías significativas del SNC; se permitirá un historial de leucemia del SNC tratada si los estudios recientes del SNC confirman la ausencia de enfermedad activa del SNC en el momento del ingreso al estudio (detección)
• Pacientes con una neoplasia maligna concurrente conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el carcinoma in situ del cuello uterino
• Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial que sea sintomática o que pueda interferir con la detección o el tratamiento de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco