Blinatumomab und Nivolumab mit oder ohne Ipilimumab bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD19+-Vorläufer-B-lymphoblastischer Leukämie mit geringem Risiko

Einschlusskriterien:

• ZULASSUNGSKRITERIEN FÜR DIE VORREGISTRIERUNG
• Patienten müssen einen Verdacht auf refraktäre oder rezidivierte Prä-B-Zell-ALL oder akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp (MPAL) haben, oder wenn der Patient neu diagnostiziert wurde, muss der Patient 60 Jahre oder älter sein
• Knochenmark- und/oder periphere Blutproben werden für korrelative Studien eingereicht; Patienten mit trockenem Wasserhahn sind weiterhin förderfähig
• KRITERIEN ZUR REGISTRIERUNG
• Die Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch von der örtlichen Institution bestätigte CD19+-Vorläufer-B-akute lymphoblastische Leukämie (Prä-B-Zell-ALL) ODER eine akute CD19+-Leukämie mit gemischtem Phänotyp (MPAL) haben: a) mit Rückfall nach oder refraktär gegenüber mindestens einer vorherigen Therapielinie wenn älter als 21 Jahre; b) im zweiten oder höheren Rückfall oder refraktär auf mindestens zwei vorherige Therapielinien, wenn 21 Jahre und jünger (16-21); c) oder sie müssen eine neue Diagnose von Prä-B-Zell-ALL oder CD19+ MPAL haben, sind aber >= 60 Jahre alt und sind entweder kein Kandidat für eine traditionelle Induktionschemotherapie oder möchten diese nicht erhalten
• Der Nachweis einer CD19+-Expression auf Leukämiezellen muss durch pathologische Untersuchung des Knochenmarks und/oder peripherer Blutproben (Durchflusszytometrie und/oder Immunhistochemie) bestätigt werden, die zum Zeitpunkt des aktuellen Rückfalls und vor Therapiebeginn entnommen wurden
• Patienten mit Philadelphia-Chromosom (Ph) positiver (+) Prä-B-Zell-ALL ODER Ph+ MPAL kommen infrage, wenn sie gegenüber einer Behandlung mit mindestens 1 Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der zweiten oder dritten Generation refraktär oder intolerant waren.
• Patienten, die in der Vergangenheit mit Blinatumomab behandelt wurden, werden zur Teilnahme an der Studie zugelassen, solange sie eine anhaltende CD19-Expression auf Leukämiezellen aufweisen und bei vorheriger Verabreichung von Blinatumomab keine inakzeptablen Toxizitäten auftraten; Patienten, die in der Vergangenheit mit chimären Antigenrezeptor (CAR)-modifizierten T-Zellen behandelt wurden, die auf CD19 abzielen, dürfen an der Studie teilnehmen, solange sie eine anhaltende CD19-Expression auf Leukämiezellen aufweisen
• Patienten mit allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) in der Vorgeschichte kommen in Frage, wenn sie mehr als 90 Tage vom Datum der Stammzellinfusion entfernt sind, keine Anzeichen einer akuten Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) oder einer aktiven chronischen ( Grad 2-4) GVHD und für mindestens 2 Wochen keine transplantationsbedingte Immunsuppression erhalten
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Karnofsky von 0-2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Gesamtbilirubin = < 2,0 mg/dl (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben können)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 50 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)

• Die Auswirkungen von Nivolumab, Ipilimumab und Blinatumomab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden; bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung in der Studie ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]) vorliegen; Frauen dürfen nicht stillen; Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden; Männer, die Nivolumab +/- Ipilimumab und Blinatumomab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten; Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch sterile sowie azoospermische Männer) benötigen keine Empfängnisverhütung

  • Hinweis: Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sind definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist; Menopause ist klinisch definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen; Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 mIU/ml aufweisen
  • Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie (oder der teilnehmende Partner) den behandelnden Arzt unverzüglich informieren
• Angemessene Lungenfunktion, gemessen anhand der Sauerstoffsättigung >= 90 % beim Gehen und ohne Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff

• Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von positiven Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) sind förderfähig, wenn:

  • Sie sind aus HIV-Sicht im Allgemeinen gesund und erhalten seit > 6 Monaten eine stabile antiretrovirale Behandlung
  • Sie hatten in den letzten 12 Monaten keine AIDS-definierenden Bedingungen außer historisch niedrigen CD4+-Zellzahlen
  • Sie haben bei Standardassays eine nicht nachweisbare Viruslast
• Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Hepatitis C (HCV) kommen in Frage, wenn sie eine nicht nachweisbare Viruslast haben; Wenn der Patient eine Behandlung gegen HCV erhalten hat, muss diese Behandlung mindestens drei Wochen vor der Aufnahme abgeschlossen worden sein
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eine Chemotherapie oder andere systemische Therapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder solche, die sich von Nebenwirkungen aufgrund zuvor verabreichter Wirkstoffe nicht erholt haben, wie folgt: Chemotherapie, Strahlentherapie oder Operation = < 3 Wochen vor Beginn der Studie, zielgerichtete Therapie (z. B. TKI ) = < 1 Woche vor Beginn der Studie; autologe HSCT = < 6 Wochen vor Eintritt in die Studie; Prüfpräparat oder Immuntherapie (z. Rituximab) = < 4 Wochen vor Eintritt in die Studie; prophylaktische intrathekale Chemotherapie innerhalb einer Woche nach Einschreibung erlaubt; Patienten dürfen eine Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff, 6-Mercaptopurin, Kortikosteroiden (Dexamethason, Prednison oder ähnlichem) oder Cyclophosphamid erhalten, sofern diese mindestens 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden; eine Präphasenbehandlung mit Dexamethason 10 mg/m^2 (maximal insgesamt 24 mg pro Tag) für bis zu 5 Tage ist bei Patienten mit Knochenmarkblasten von mehr als 50 %, peripheren Blutblasten von 15.000/ul oder höher oder erhöht erforderlich Laktatdehydrogenase, was auf eine schnell fortschreitende Krankheit gemäß der Einschätzung des Prüfarztes hindeutet; Die Präphasenbehandlung muss mindestens 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Blinatumomab abgebrochen werden
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das spezifisch auf T-Zell-Co- Stimulations- oder Immuncheckpoint-Wege
• Patienten mit aktiver Leukämie des Zentralnervensystems sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie möglicherweise eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde; Patienten mit Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS) in der Vorgeschichte, aber ohne aktive Erkrankung zum Zeitpunkt der Einschreibung sind förderfähig; Das Fehlen einer ZNS-Erkrankung muss durch durchflusszytometrische und zytologische Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) innerhalb von 7 Tagen nach Studieneinschluss bestätigt werden
• Aktive Leukämie in den Hoden oder isolierter extramedullärer Rückfall; Patienten mit behandelter Leukämie in den Hoden in der Vorgeschichte, aber ohne aktive Erkrankung zum Zeitpunkt der Einschreibung, sind teilnahmeberechtigt
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nivolumab, Ipilimumab oder Blinatumomab zurückzuführen sind
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, aktive, unkontrollierte Infektion; symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz; instabile Angina pectoris; Herzrythmusstörung; oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden; Patienten mit Infektionen, die behandelt und mit Antibiotika kontrolliert werden, sind geeignet
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Nivolumab und Ipilimumab möglicherweise teratogene oder abortive Wirkungen haben; Da nach der Behandlung der Mutter mit Nivolumab und Ipilimumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Nivolumab und Ipilimumab behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für Blinatumomab gelten
• Vorgeschichte einer chronischen Hepatitis, einschließlich alkoholischer, nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH), arzneimittelbedingter, autoimmuner, chronischer viraler positiver Tests auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) in Abwesenheit von Hepatitis B Oberflächenantikörper (Anti-HBs) oder eine positive Hepatitis C (HCV)-Viruslast; diese Patienten sind aufgrund des Risikos einer Autoimmunhepatitis mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die ihre bekannte Lebererkrankung verschlimmern, sowie des unbekannten Risikos einer Hepatitis-B- und/oder -C-Reaktivierung mit Blinatumomab und Immun-Checkpoint-Inhibitoren ausgeschlossen

• Personen mit aktiver Autoimmunerkrankung, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder Syndrom in der Vorgeschichte, das systemische Kortikosteroide (> 10 mg Prednisonäquivalent täglich) erfordert, mit Ausnahme der Behandlung von Malignomen mit Ausnahme von:

  • Isolierte Vitiligo
  • Behobene kindliche Atopie
  • Vorgeschichte eines positiven antinukleären Antikörpertiters (ANA) ohne damit verbundene Symptome oder Vorgeschichte von Symptomen einer Autoimmunerkrankung
  • Kontrollierte Schilddrüsenerkrankungen
  • Diabetes mellitus Typ I
  • Psoriasis, Sjögren-Syndrom und Arthropathien, die keiner systemischen Behandlung bedürfen
  • Autoimmunerkrankungen: Diese umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Patienten mit einer Vorgeschichte von immunbezogenen neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankung wie systemischer Lupus erythematodes (SLE), Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, Autoimmunvaskulitis, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom sollten wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Exazerbation der Krankheit ausgeschlossen werden
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert; Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen = < 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt; Patienten dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) verwenden; physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn > 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente; eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. durch Kontaktallergen verursachte Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ) oder als Vorbehandlung zur Zytoreduktion; Die Patienten erhalten Steroide mit Blinatumomab, um das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) wie im Protokoll angegeben zu reduzieren
• Patienten mit Anzeichen einer aktiven oder akuten Divertikulitis, eines intraabdominellen Abszesses, einer gastrointestinalen (GI) Obstruktion und einer abdominalen Karzinomatose, die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind, sollten vor Aufnahme in die Studie auf die potenzielle Notwendigkeit einer zusätzlichen Behandlung untersucht werden
• Patienten mit einer Vorgeschichte klinisch relevanter ZNS-Pathologien wie Epilepsie, Krampfanfall, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, Psychose oder andere signifikante ZNS-Anomalien; Eine Vorgeschichte einer behandelten ZNS-Leukämie ist zulässig, wenn neuere ZNS-Studien das Fehlen einer aktiven ZNS-Erkrankung zum Zeitpunkt des Studieneintritts bestätigen (Screening)
• Patienten mit bekannter gleichzeitiger Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind das Basalzellkarzinom der Haut oder das Plattenepithelkarzinom der Haut, das einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde, oder das Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
• Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann