Blinatumomab en nivolumab met of zonder ipilimumab bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire CD19+ Precursor B-lymfoblastische leukemie met een laag risico

Inclusiecriteria:

• GESCHIKTHEIDSCRITERIA VOOR INSCHRIJVING
• Patiënten moeten een vermoedelijke refractaire of recidiverende pre-B-cel ALL of gemengde fenotype acute leukemie (MPAL) hebben, of, indien nieuw gediagnosticeerd, de patiënt moet 60 jaar of ouder zijn
• Beenmerg- en/of perifere bloedmonsters zullen worden ingediend voor correlatieve onderzoeken; Patiënten met een droge kraan komen nog steeds in aanmerking
• INSCHRIJVINGSCRITERIA
• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd zijn door de lokale instelling CD19+ precursor B-acute lymfoblastische leukemie (pre-B-cel ALL) OF CD19+ gemengd fenotype acute leukemie (MPAL): a) met terugval volgend op of ongevoelig voor ten minste één eerdere therapielijn indien ouder dan 21 jaar; b) bij een tweede of hoger recidief of ongevoelig voor ten minste twee eerdere therapielijnen indien 21 jaar en jonger (16-21); c) of ze moeten een nieuwe diagnose van pre-B-cel ALL of CD19+ MPAL hebben, maar zijn >= 60 jaar oud en komen niet in aanmerking voor of willen geen traditionele inductiechemotherapie ondergaan
• Het bewijs van CD19+-expressie op leukemiecellen moet worden bevestigd door pathologisch onderzoek van de beenmerg- en/of perifere bloedmonsters (flowcytometrie en/of immunohistochemie) die zijn verzameld op het moment van de huidige terugval en voorafgaand aan de start van de therapie
• Patiënten met Philadelphia-chromosoom (Ph)-positief (+) pre-B-cel ALL OF Ph+ MPAL komen in aanmerking als ze refractair zijn voor of intolerant zijn voor behandeling met ten minste 1 tweede generatie of derde generatie tyrosinekinaseremmer (TKI)
• Patiënten die in het verleden met blinatumomab zijn behandeld, worden toegelaten tot het onderzoek zolang ze aanhoudende CD19-expressie op leukemiecellen hebben en geen onaanvaardbare toxiciteit hebben ondervonden bij eerdere toediening van blinatumomab; patiënten die in het verleden zijn behandeld met chimere antigeenreceptor (CAR)-gemodificeerde T-cellen die gericht zijn op CD19, mogen deelnemen aan het onderzoek zolang ze aanhoudende CD19-expressie op leukemiecellen hebben
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) komen in aanmerking als ze meer dan 90 dagen verwijderd zijn van de datum van stamcelinfusie, geen bewijs hebben van acute graft-versus-host-ziekte (GVHD) of actieve chronische ( graad 2-4) GVHD, en zijn gedurende ten minste 2 weken vrij van alle transplantatiegerelateerde immunosuppressie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Karnofsky prestatiestatus van 0-2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Totaal bilirubine =< 2,0 mg/dl (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN OF creatinineklaring (CrCl) >= 50 ml/min (bij gebruik van de Cockcroft-Gault-formule)

• De effecten van nivolumab, ipilimumab en blinatumomab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 23 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van de behandeling in het onderzoek; vrouwen mogen geen borstvoeding geven; mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar; mannen die nivolumab +/- ipilimumab en blinatumomab krijgen en die seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 31 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct; vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn, evenals azoöspermische mannen) hebben geen anticonceptie nodig

  • Opmerking: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is; menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 zonder andere biologische of fysiologische oorzaken; bovendien moeten vrouwen onder de 55 jaar een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau van minder dan 40 mIU / ml hebben
  • Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij (of de deelnemende partner) de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Adequate longfunctie zoals beoordeeld door zuurstofverzadiging >= 90% bij ambulant en geen aanvullende zuurstof nodig

• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) komen in aanmerking als:

  • Ze zijn over het algemeen gezond vanuit hiv-perspectief en volgen al > 6 maanden een stabiel antiretroviraal regime
  • Ze hebben de afgelopen 12 maanden geen AIDS-definiërende aandoeningen gehad, behalve een historisch laag aantal CD4+-cellen
  • Ze hebben een niet-detecteerbare virale lading bij standaardassays
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis C (HCV) komen in aanmerking als ze een ondetecteerbare viral load hebben; als de patiënt een behandeling voor HCV heeft ondergaan, moet die behandeling ten minste drie weken voorafgaand aan de inschrijving zijn voltooid
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of andere systemische therapie of radiotherapie hebben gehad, of patiënten die niet hersteld zijn van bijwerkingen als gevolg van eerder toegediende middelen als volgt: chemotherapie, radiotherapie of operatie =< 3 weken voorafgaand aan deelname aan de studie, gerichte therapie (bijv. TKI ) =< 1 week voor aanvang van de studie; autologe HSCT =< 6 weken voorafgaand aan deelname aan de studie; onderzoeksgeneesmiddel of immunotherapie (bijv. rituximab) =< 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie; profylactische intrathecale chemotherapie binnen een week na inschrijving toegestaan; patiënten mogen cytoreductie ondergaan met hydroxyurea, 6-mercaptopurine, corticosteroïden (dexamethason, prednison of vergelijkbaar) of cyclofosfamide, op voorwaarde dat de behandeling ten minste 24 uur vóór aanvang van de studiebehandeling wordt stopgezet; prefasebehandeling met dexamethason 10 mg/m^2 (maximaal totaal 24 mg per dag) gedurende maximaal 5 dagen is vereist voor patiënten met beenmergblasten van meer dan 50%, perifere bloedblasten van 15.000/ul of hoger, of verhoogd lactaatdehydrogenase wijst op een snel voortschrijdende ziekte volgens de beoordeling van de onderzoeker; prefasebehandeling moet ten minste 24 uur vóór aanvang van blinatumomab worden gestopt
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze eerder zijn behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- of anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-celco- stimulatie of immuun checkpoint trajecten
• Patiënten met actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel zijn uitgesloten van deze klinische studie omdat ze een progressieve neurologische disfunctie kunnen ontwikkelen die de beoordeling van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren; patiënten met een voorgeschiedenis van leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS) maar geen actieve ziekte op het moment van inschrijving komen in aanmerking; de afwezigheid van CZS-ziekte moet worden bevestigd door flowcytometrisch en cytologisch onderzoek van de cerebrospinale vloeistof (CSF) binnen 7 dagen na inschrijving in het onderzoek
• Actieve leukemie in de teelballen of geïsoleerde extramedullaire terugval; patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde leukemie in de teelballen maar geen actieve ziekte op het moment van inschrijving komen in aanmerking
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als nivolumab, ipilimumab of blinatumomab
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte inclusief, maar niet beperkt tot, actieve, ongecontroleerde infectie; symptomatisch congestief hartfalen; instabiele angina pectoris; hartritmestoornissen; of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van studievereisten zouden beperken; patiënten met een infectie onder behandeling en onder controle met antibiotica komen in aanmerking
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat nivolumab en ipilimumab mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met nivolumab en ipilimumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met nivolumab en ipilimumab; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op blinatumomab
• Geschiedenis van chronische hepatitis, waaronder alcoholische, niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), drugsgerelateerde, auto-immuun, chronische virale positieve tests voor hepatitis B-virusoppervlakte-antigeen (HBsAg), hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) in de afwezigheid van hepatitis B oppervlakte-antilichaam (anti-HBs), of een positieve virale belasting van hepatitis C (HCV); deze patiënten zijn uitgesloten vanwege het risico op auto-immuunhepatitis met immuuncheckpointremmers die hun bekende leverziekte verergeren, evenals het onbekende risico op hepatitis B- en/of C-reactivering met blinatumomab en immuuncheckpointremmers

• Proefpersonen met een actieve auto-immuunziekte, een voorgeschiedenis van een bekende of vermoede auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een syndroom waarvoor systemische corticosteroïden nodig zijn (> 10 mg prednison-equivalent per dag), behalve voor de behandeling van maligniteit, met uitzondering van:

  • Geïsoleerde vitiligo
  • Opgeloste atopie bij kinderen
  • Geschiedenis van een positieve antinucleaire antilichaamtiter (ANA) zonder bijbehorende symptomen of geschiedenis van symptomen van een auto-immuunziekte
  • Gecontroleerde schildklieraandoeningen
  • Diabetes mellitus type I
  • Psoriasis, het syndroom van Sjögren en artropathieën waarvoor geen systemische behandeling nodig is
  • Auto-immuunziekten: deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische aandoeningen, multiple sclerose, auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus (SLE), bindweefselziekten, sclerodermie, auto-immune vasculitis, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses =< 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte; patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie); fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als > 10 mg/dag prednison-equivalenten; een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. allergie voor contrastkleurstof) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen), of als prefasebehandeling voor cytoreductie; patiënten krijgen steroïden met blinatumomab om het cytokine-afgiftesyndroom (CRS) te verminderen, zoals gespecificeerd in het protocol
• Patiënten die tekenen hebben van actieve of acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale (GI) obstructie en abdominale carcinomatose, die bekende risicofactoren zijn voor darmperforatie, moeten worden beoordeeld op de mogelijke noodzaak van aanvullende behandeling voordat ze in het onderzoek komen
• Patiënten met een voorgeschiedenis van klinisch relevante CZS-pathologie zoals epilepsie, toevallen, parese, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, psychose of andere significante CZS-afwijkingen; een voorgeschiedenis van behandelde CZS-leukemie is toegestaan ​​als recente CZS-onderzoeken de afwezigheid van een actieve CZS-aandoening op het moment van aanvang van het onderzoek bevestigen (screening)
• Patiënten met een bekende gelijktijdige maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist; uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of carcinoma in situ van de baarmoederhals
• Proefpersonen met interstitiële longziekte die symptomatisch is of de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren