Blinatumomab og Nivolumab med eller uten ipilimumab ved behandling av pasienter med dårlig risiko for tilbakefall eller refraktær CD19+ forløper B-lymfoblastisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• FORHÅNDSREGISTRERING KVALIFIKASJONSKRITERIER
• Pasienter må ha mistanke om refraktær eller residiverende pre-B-celle ALL eller blandet fenotype akutt leukemi (MPAL), eller hvis nylig diagnostisert, må pasienten være 60 år eller eldre
• Benmargs- og/eller perifere blodprøver vil bli sendt inn for korrelative studier; pasienter som har en tørr kran vil fortsatt være kvalifisert
• REGISTRERINGSKRITERIER FOR KVALIFIKASJON
• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet av den lokale institusjonen CD19+ forløper B-akutt lymfatisk leukemi (pre-B-celle ALL) ELLER CD19+ blandet fenotype akutt leukemi (MPAL): a) med tilbakefall etter eller refraktær til minst én tidligere behandlingslinje hvis eldre enn 21 år; b) i andre eller høyere tilbakefall eller refraktær overfor minst to tidligere behandlingslinjer dersom 21 år og yngre (16-21); c) eller de må ha en ny diagnose av pre-B-celle ALL eller CD19+ MPAL, men er >= 60 år gamle og er enten ikke kandidater for eller ønsker ikke å motta tradisjonell induksjonskjemoterapi
• Beviset for CD19+-ekspresjon på leukemiceller må bekreftes ved patologisk gjennomgang av benmargs- og/eller perifere blodprøver (flowcytometri og/eller immunhistokjemi) samlet på tidspunktet for nåværende tilbakefall og før oppstart av behandlingen
• Pasienter med Philadelphia-kromosom (Ph) positiv (+) pre-B-celle ALL ELLER Ph+ MPAL vil være kvalifisert hvis de har vært refraktære eller intolerante overfor behandling med minst 1 andregenerasjons eller tredjegenerasjons tyrosinkinasehemmer (TKI)
• Pasienter som tidligere ble behandlet med blinatumomab vil få delta i studien så lenge de har vedvarende CD19-ekspresjon på leukemiceller og ikke opplevde uakseptable toksisiteter med tidligere blinatumomab-administrasjon; Pasienter som tidligere ble behandlet med kimære antigenreseptor (CAR)-modifiserte T-celler rettet mot CD19 vil få delta i studien så lenge de har vedvarende CD19-ekspresjon på leukemiceller
• Pasienter med en historie med allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) vil være kvalifisert hvis de er fjernet mer enn 90 dager fra datoen for stamcelleinfusjon, ikke har tegn på akutt graft-versus-host-sykdom (GVHD) eller aktiv kronisk ( grad 2-4) GVHD, og ​​er fri for all transplantasjonsrelatert immunsuppresjon i minst 2 uker
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Karnofsky ytelsesstatus på 0-2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levealder over 12 uker
• Total bilirubin =< 2,0 mg/dL (unntatt pasienter med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 5 x øvre normalgrense (ULN)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min (hvis du bruker Cockcroft-Gault-formelen)

• Effekten av nivolumab, ipilimumab og blinatumomab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn må kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer; WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 23 uker etter siste dose av undersøkelsesmedisin; kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter humant koriongonadotropin [HCG]) innen 24 timer før behandlingsstart på studien; kvinner må ikke amme; menn som er seksuelt aktive med WOCBP må bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år; menn som får nivolumab +/- ipilimumab og blinatumomab og som er seksuelt aktive med WOCBP vil bli instruert om å følge prevensjon i en periode på 31 uker etter siste dose av forsøksproduktet; kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile, samt azoospermiske menn) trenger ikke prevensjon

  • Merk: Kvinner i fertil alder (WOCBP) er definert som enhver kvinne som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausal; overgangsalder er definert klinisk som 12 måneders amenoré hos en kvinne over 45 år i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker; i tillegg må kvinner under 55 år ha et dokumentert serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå mindre enn 40 mIU/ml
  • Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun (eller den deltakende partneren) informere den behandlende legen umiddelbart
• Tilstrekkelig lungefunksjon vurdert ved oksygenmetning >= 90 % når man går rundt og ikke krever ekstra oksygen

• Pasienter med en kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) vil være kvalifisert hvis:

  • De er generelt friske fra et HIV-perspektiv og på et stabilt antiretroviralt regime i > 6 måneder
  • De har ikke hatt noen AIDS-definerende tilstander de siste 12 månedene annet enn historisk lave CD4+-celletall
  • De har en uoppdagelig viral belastning på standardanalyser
• Pasienter med en kjent historie med hepatitt C (HCV) vil være kvalifisert hvis de har en uoppdagelig viral belastning; hvis pasienten mottok behandling for HCV, må denne behandlingen ha vært fullført minst tre uker før innskrivning
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller annen systemisk terapi eller strålebehandling, eller de som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere administrerte midler som følger: kjemoterapi, strålebehandling eller kirurgi =< 3 uker før de går inn i studien, målrettet terapi (f.eks. TKI) ) =< 1 uke før du går inn i studien; autolog HSCT =< 6 uker før inntreden i studien; undersøkelsesmedisin eller immunterapi (f.eks. rituximab) =< 4 uker før man går inn i studien; profylaktisk intratekal kjemoterapi innen en uke etter påmelding tillatt; pasienter vil få lov til å motta cytoreduksjon med hydroksyurea, 6-merkaptopurin, kortikosteroider (deksametason, prednison eller lignende) eller cyklofosfamid forutsatt at det seponeres minst 24 timer før oppstart av studiebehandling; pre-fasebehandling med deksametason 10 mg/m^2 (maksimalt totalt 24 mg per dag) i opptil 5 dager er nødvendig for pasienter med benmargseksplosjoner på mer enn 50 %, perifere blodskader på 15 000/uL eller høyere, eller forhøyede laktatdehydrogenase som antyder raskt progredierende sykdom i henhold til etterforskerens vurdering; pre-fasebehandling må stoppes minst 24 timer før oppstart av blinatumomab
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har hatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistoff eller et annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle-ko- stimulerings- eller immunsjekkpunktveier
• Pasienter med aktiv sentralnervesystemleukemi er ekskludert fra denne kliniske studien fordi de kan utvikle progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger; pasienter med en historie med leukemi i sentralnervesystemet (CNS), men ingen aktiv sykdom ved registreringstidspunktet, er kvalifisert; fravær av CNS-sykdom må bekreftes ved flowcytometrisk og cytologisk undersøkelse av cerebrospinalvæsken (CSF) innen 7 dager etter studieregistrering
• Aktiv leukemi i testiklene eller isolert ekstramedullært tilbakefall; Pasienter med en historie med behandlet leukemi i testikler, men ingen aktiv sykdom på tidspunktet for registrering er kvalifisert
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som nivolumab, ipilimumab eller blinatumomab
• Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, aktiv, ukontrollert infeksjon; symptomatisk kongestiv hjertesvikt; ustabil angina pectoris; hjertearytmi; eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav; Pasienter med infeksjon under behandling og kontrollert med antibiotika er kvalifisert
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi nivolumab og ipilimumab har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med nivolumab og ipilimumab, bør amming avbrytes hvis moren behandles med nivolumab og ipilimumab; disse potensielle risikoene kan også gjelde blinatumomab
• Anamnese med kronisk hepatitt inkludert alkoholisk, ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH), medikamentrelaterte, autoimmune, kroniske virale positive tester for hepatitt B virus overflateantigen (HBsAg), hepatitt B kjerneantistoff (anti-HBc) i fravær av hepatitt B overflateantistoff (anti-HBs), eller en positiv hepatitt C (HCV) viral belastning; disse pasientene er ekskludert på grunn av risikoen for autoimmun hepatitt med immunkontrollpunkthemmere som forverrer deres kjente leversykdom, samt ukjent risiko for hepatitt B og/eller C reaktivering med blinatumomab og immunkontrollpunkthemmere

• Personer med aktiv autoimmun sykdom, en historie med kjent eller mistenkt autoimmun sykdom eller en historie med et syndrom som krever systemiske kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) bortsett fra for behandling av malignitet med unntak av:

  • Isolert vitiligo
  • Løst barndomsatopi
  • Historie med en positiv antinukleært antistoff (ANA) titer uten tilknyttede symptomer eller historie med symptomer på en autoimmun lidelse
  • Kontrollerte skjoldbruskkjertelforstyrrelser
  • Type I diabetes mellitus
  • Psoriasis, Sjogrens syndrom og artropatier som ikke krever systemisk behandling
  • Autoimmune sykdommer: disse inkluderer, men er ikke begrenset til, pasienter med en historie med immunrelatert nevrologisk sykdom, multippel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) nevropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sykdom slik som systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevevssykdommer, sklerodermi, autoimmun vaskulitt, inflammatorisk tarmsykdom (IBD), Crohns, ulcerøs kolitt, hepatitt; og pasienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør ekskluderes på grunn av risikoen for tilbakefall eller forverring av sykdommen
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet; inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser =< 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom; pasienter har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon); fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om > 10 mg/dag prednisonekvivalenter; en kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen), eller som pre-fase behandling for cytoreduksjon; Pasienter vil motta steroider med blinatumomab for å redusere cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) som spesifisert i protokollen
• Pasienter som har hatt tegn på aktiv eller akutt divertikulitt, intraabdominal abscess, gastrointestinal (GI) obstruksjon og abdominal karsinomatose som er kjente risikofaktorer for tarmperforering, bør evalueres for potensielt behov for tilleggsbehandling før de starter studien.
• Pasienter som har en historie med klinisk relevant CNS-patologi som epilepsi, anfall, pareser, afasi, hjerneslag, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sykdom, cerebellar sykdom, psykose eller andre signifikante CNS-avvik; en historie med behandlet CNS-leukemi vil tillates dersom nyere CNS-studier bekrefter fravær av aktiv CNS-sykdom på tidspunktet for studiestart (screening)
• Pasienter med en kjent samtidig malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling; unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller karsinom in situ i livmorhalsen
• Personer med interstitiell lungesykdom som er symptomatisk eller kan forstyrre påvisning eller håndtering av mistenkt legemiddelrelatert lungetoksisitet