Blinatumomab et nivolumab avec ou sans ipilimumab dans le traitement de patients atteints de leucémie lymphoblastique à précurseurs B à faible risque, récidivante ou réfractaire CD19+

Critère d'intégration:

• CRITÈRES D'ADMISSIBILITÉ À LA PRÉ-INSCRIPTION
• Les patients doivent être suspectés d'être atteints d'une LAL pré-cellules B réfractaire ou en rechute ou d'une leucémie aiguë à phénotype mixte (MPAL), ou s'ils sont nouvellement diagnostiqués, le patient doit être âgé de 60 ans ou plus
• Des échantillons de moelle osseuse et/ou de sang périphérique seront soumis pour des études corrélatives ; les patients qui ont un robinet sec seront toujours éligibles
• CRITÈRES D'ADMISSIBILITÉ À L'INSCRIPTION
• Les patients doivent avoir confirmé histologiquement ou cytologiquement par l'institution locale une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseur CD19+ (LAL pré-B) OU une leucémie aiguë à phénotype mixte CD19+ (MPAL) : a) avec rechute après ou réfractaire à au moins une ligne de traitement antérieure si plus de 21 ans; b) en deuxième rechute ou plus ou réfractaire à au moins deux lignes de traitement antérieures si 21 ans et moins (16-21); c) ou ils doivent avoir un nouveau diagnostic de LAL pré-cellule B ou de MPAL CD19+ mais ils ont >= 60 ans et ne sont pas candidats ou ne souhaitent pas recevoir une chimiothérapie d'induction traditionnelle
• La preuve de l'expression de CD19+ sur les cellules leucémiques doit être confirmée par un examen pathologique des échantillons de moelle osseuse et/ou de sang périphérique (cytométrie en flux et/ou immunohistochimie) prélevés au moment de la rechute actuelle et avant le début du traitement
• Les patients atteints de LAL pré-cellule B à chromosome Philadelphie (Ph) positif (+) OU MPAL Ph+ seront éligibles s'ils ont été réfractaires ou intolérants au traitement avec au moins 1 inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) de deuxième ou de troisième génération.
• Les patients qui ont été traités par le blinatumomab dans le passé seront autorisés à participer à l'étude tant qu'ils ont une expression persistante de CD19 sur les cellules leucémiques et qu'ils n'ont pas présenté de toxicités inacceptables lors de l'administration antérieure de blinatumomab ; les patients qui ont été traités avec des lymphocytes T modifiés par le récepteur de l'antigène chimérique (CAR) ciblant CD19 dans le passé seront autorisés à participer à l'étude tant qu'ils ont une expression persistante de CD19 sur les cellules leucémiques
• Les patients ayant des antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) seront éligibles s'ils sont retirés de plus de 90 jours à compter de la date de perfusion de cellules souches, ne présentent aucun signe de maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD) ou chronique active ( grade 2-4) GVHD, et sont hors de toute immunosuppression liée à la greffe pendant au moins 2 semaines
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Statut de performance Karnofsky de 0-2 (Karnofsky >= 60 %)
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Bilirubine totale = < 2,0 mg/dL (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN OU clairance de la créatinine (CrCl) >= 50 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault)

• Les effets du nivolumab, de l'ipilimumab et du blinatumomab sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison, les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; Le WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 23 semaines après la dernière dose du médicament expérimental ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans les 24 heures précédant le début du traitement de l'étude ; les femmes ne doivent pas allaiter; les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser toute méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an ; les hommes recevant nivolumab +/- ipilimumab et blinatumomab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 31 semaines après la dernière dose du produit expérimental ; les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques) n'ont pas besoin de contraception

  • Remarque : Les femmes en âge de procréer (WOCBP) sont définies comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée ; la ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques ; en outre, les femmes de moins de 55 ans doivent avoir un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) inférieur à 40 mUI/mL
  • Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle (ou le partenaire participant) doit en informer immédiatement le médecin traitant.
• Fonction pulmonaire adéquate évaluée par la saturation en oxygène >= 90 % lors de la marche et ne nécessitant pas d'oxygène supplémentaire

• Les patients ayant des antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu seront éligibles si :

  • Ils sont généralement en bonne santé du point de vue du VIH et sous traitement antirétroviral stable depuis > 6 mois
  • Ils n'ont eu aucune affection définissant le sida au cours des 12 derniers mois, autre qu'un nombre de cellules CD4+ historiquement bas
  • Ils ont une charge virale indétectable sur les tests standard
• Les patients ayant des antécédents connus d'hépatite C (VHC) seront éligibles s'ils ont une charge virale indétectable ; si le patient a reçu un traitement contre le VHC, ce traitement doit avoir été terminé au moins trois semaines avant l'inscription
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une autre thérapie systémique ou une radiothérapie, ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés antérieurement comme suit : chimiothérapie, radiothérapie ou chirurgie = < 3 semaines avant d'entrer dans l'étude, thérapie ciblée (par exemple, TKI ) =< 1 semaine avant d'entrer dans l'étude ; GCSH autologue = < 6 semaines avant d'entrer dans l'étude ; médicament expérimental ou immunothérapie (par ex. rituximab) = < 4 semaines avant d'entrer dans l'étude ; chimiothérapie intrathécale prophylactique dans la semaine suivant l'inscription autorisée ; les patients seront autorisés à recevoir une cytoréduction avec de l'hydroxyurée, de la 6-mercaptopurine, des corticostéroïdes (dexaméthasone, prednisone ou similaire) ou du cyclophosphamide à condition qu'il soit interrompu au moins 24 heures avant le début du traitement de l'étude ; un traitement pré-phase avec de la dexaméthasone 10 mg/m^2 (total maximal de 24 mg par jour) pendant 5 jours au maximum est nécessaire pour les patients présentant des blastes médullaires supérieurs à 50 %, des blastes sanguins périphériques de 15 000/uL ou plus, ou des taux élevés lactate déshydrogénase suggérant une maladie évoluant rapidement selon l'évaluation de l'investigateur ; le traitement de pré-phase doit être arrêté au moins 24 heures avant le début du blinatumomab
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les patients doivent être exclus s'ils ont déjà reçu un traitement avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-cellule T. voies de stimulation ou de point de contrôle immunitaire
• Les patients atteints de leucémie active du système nerveux central sont exclus de cet essai clinique car ils peuvent développer un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres ; les patients ayant des antécédents de leucémie du système nerveux central (SNC) mais sans maladie active au moment de l'inscription sont éligibles ; l'absence de maladie du SNC doit être confirmée par un examen cytométrique en flux et cytologique du liquide céphalo-rachidien (LCR) dans les 7 jours suivant l'inscription à l'étude
• Leucémie active des testicules ou rechute extramédullaire isolée ; les patients ayant des antécédents de leucémie traitée dans les testicules mais sans maladie active au moment de l'inscription sont éligibles
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nivolumab, ipilimumab ou blinatumomab
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active non contrôlée ; insuffisance cardiaque congestive symptomatique; angine de poitrine instable; arythmie cardiaque; ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ; les patients infectés sous traitement et contrôlés par des antibiotiques sont éligibles
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le nivolumab et l'ipilimumab peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par nivolumab et ipilimumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par nivolumab et ipilimumab ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer au blinatumomab
• Antécédents d'hépatite chronique, y compris stéatohépatite alcoolique, non alcoolique (NASH), liée à la drogue, auto-immune, tests viraux positifs pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (AgHBs), anticorps de base de l'hépatite B (anti-HBc) en l'absence d'hépatite B anticorps de surface (anti-HBs), ou une charge virale positive de l'hépatite C (VHC); ces patients sont exclus en raison du risque d'hépatite auto-immune avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire exacerbant leur maladie hépatique connue ainsi que du risque inconnu de réactivation de l'hépatite B et/ou C avec le blinatumomab et les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire

• Sujets ayant une maladie auto-immune active, des antécédents de maladie auto-immune connue ou suspectée ou des antécédents de syndrome nécessitant des corticostéroïdes systémiques (> 10 mg par jour d'équivalent prednisone) sauf pour le traitement d'une tumeur maligne à l'exception :

  • Vitiligo isolé
  • Atopie infantile résolue
  • Antécédents d'un titre positif d'anticorps antinucléaires (ANA) sans symptômes associés ou antécédents de symptômes d'une maladie auto-immune
  • Troubles thyroïdiens contrôlés
  • Diabète de type I
  • Psoriasis, syndrome de Sjögren et arthropathies ne nécessitant pas de traitement systémique
  • Maladies auto-immunes : celles-ci incluent, mais sans s'y limiter, les patients ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave ; une maladie auto-immune systémique telle que le lupus érythémateux disséminé (SLE), les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la vascularite auto-immune, la maladie intestinale inflammatoire (IBD), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite; et les patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (TEN), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides doivent être exclus en raison du risque de récidive ou d'exacerbation de la maladie
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude ; stéroïdes inhalés ou topiques et doses de remplacement surrénalien = < 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active ; les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale) ; des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si > 10 mg/jour d'équivalent prednisone ; une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact), ou comme traitement de pré-phase pour la cytoréduction ; les patients recevront des stéroïdes avec le blinatumomab pour réduire le syndrome de libération de cytokines (SRC) comme spécifié dans le protocole
• Les patients qui ont présenté des signes de diverticulite active ou aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale (GI) et de carcinomatose abdominale qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale doivent être évalués pour le besoin potentiel d'un traitement supplémentaire avant de venir à l'étude
• Patients ayant des antécédents de pathologie du SNC cliniquement pertinente telle que l'épilepsie, les convulsions, la parésie, l'aphasie, l'accident vasculaire cérébral, les lésions cérébrales graves, la démence, la maladie de Parkinson, la maladie cérébelleuse, la psychose ou d'autres anomalies importantes du SNC ; des antécédents de leucémie traitée du SNC seront autorisés si des études récentes sur le SNC confirment l'absence de maladie active du SNC au moment de l'entrée dans l'étude (dépistage)
• Patients atteints d'une tumeur maligne concomitante connue qui progresse ou nécessite un traitement actif ; les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le carcinome in situ du col de l'utérus
• Sujets atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament