Blinatumomab e Nivolumab con o senza Ipilimumab nel trattamento di pazienti con leucemia linfoblastica da precursore del CD19+ recidivante o refrattaria a basso rischio

Criterio di inclusione:

• CRITERI DI AMMISSIONE ALLA PRE-ISCRIZIONE
• I pazienti devono avere sospetta LLA pre-B a cellule refrattaria o recidiva o leucemia acuta a fenotipo misto (MPAL) o, se di nuova diagnosi, il paziente deve avere almeno 60 anni di età
• I campioni di midollo osseo e/o di sangue periferico saranno sottoposti a studi correlativi; i pazienti che hanno un rubinetto a secco saranno comunque idonei
• CRITERI DI AMMISSIONE ALLA REGISTRAZIONE
• I pazienti devono avere conferma istologica o citologica da parte dell'istituzione locale Leucemia linfoblastica acuta da precursore B CD19+ (LLA pre-B) OPPURE leucemia acuta fenotipica mista CD19+ (MPAL): a) con recidiva successiva o refrattaria ad almeno una precedente linea di terapia se maggiore di 21 anni; b) in seconda o superiore recidiva o refrattario ad almeno due precedenti linee di terapia se di età pari o inferiore a 21 anni (16-21); c) oppure devono avere una nuova diagnosi di LLA pre-B o MPAL CD19+ ma hanno >= 60 anni e non sono candidati o non desiderano ricevere la chemioterapia di induzione tradizionale
• L'evidenza dell'espressione di CD19+ sulle cellule leucemiche deve essere confermata dalla revisione patologica del midollo osseo e/o dei campioni di sangue periferico (citometria a flusso e/o immunoistochimica) raccolti al momento della recidiva in corso e prima dell'inizio della terapia
• I pazienti con LLA pre-B a cellule positive (+) del cromosoma Philadelphia (Ph) o MPAL Ph+ saranno idonei se sono stati refrattari o intolleranti al trattamento con almeno 1 inibitore della tirosin-chinasi di seconda o terza generazione (TKI)
• I pazienti che sono stati trattati con blinatumomab in passato saranno ammessi allo studio purché abbiano un'espressione persistente di CD19 sulle cellule leucemiche e non abbiano manifestato tossicità inaccettabili con la precedente somministrazione di blinatumomab; i pazienti che in passato sono stati trattati con cellule T modificate con recettore dell'antigene chimerico (CAR) mirate al CD19 saranno ammessi allo studio purché abbiano un'espressione CD19 persistente sulle cellule leucemiche
• I pazienti con una storia di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) saranno idonei se sono trascorsi più di 90 giorni dalla data dell'infusione di cellule staminali, non hanno evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite acuta (GVHD) o cronico attivo ( grado 2-4) GVHD e sono fuori da qualsiasi immunosoppressione correlata al trapianto per almeno 2 settimane
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Karnofsky di 0-2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Bilirubina totale =< 2,0 mg/dL (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 5 x limite superiore della norma (ULN)
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN O clearance della creatinina (CrCl) >= 50 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault)

• Gli effetti di nivolumab, ipilimumab e blinatumomab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; Il WOCBP dovrebbe utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 23 settimane dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento nello studio; le donne non devono allattare; gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno; gli uomini che ricevono nivolumab +/- ipilimumab e blinatumomab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale; le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici) non necessitano di contraccezione

  • Nota: le donne in età fertile (WOCBP) sono definite come donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non sono in postmenopausa; la menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche; inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) inferiore a 40 mIU/mL
  • Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, lei (o il partner partecipante) deve informare immediatamente il medico curante
• Adeguata funzionalità polmonare valutata dalla saturazione di ossigeno >= 90% durante la deambulazione e senza necessità di ossigeno supplementare

• I pazienti con una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS) saranno idonei se:

  • Sono generalmente sani dal punto di vista dell'HIV e seguono un regime antiretrovirale stabile per > 6 mesi
  • Non hanno avuto condizioni che definiscono l'AIDS negli ultimi 12 mesi oltre a una conta di cellule CD4+ storicamente bassa
  • Hanno una carica virale non rilevabile sui test standard
• I pazienti con una storia nota di epatite C (HCV) saranno idonei se hanno una carica virale non rilevabile; se il paziente ha ricevuto un trattamento per l'HCV, tale trattamento deve essere stato completato almeno tre settimane prima dell'arruolamento
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o altra terapia sistemica o radioterapia, o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti precedentemente somministrati come segue: chemioterapia, radioterapia o intervento chirurgico =< 3 settimane prima dell'ingresso nello studio, terapia mirata (ad es. TKI ) =< 1 settimana prima dell'ingresso nello studio; trapianto autologo = < 6 settimane prima dell'ingresso nello studio; farmaco sperimentale o immunoterapia (ad es. rituximab) =< 4 settimane prima dell'ingresso nello studio; consentita la chemioterapia intratecale profilattica entro una settimana dall'arruolamento; i pazienti potranno ricevere la citoriduzione con idrossiurea, 6-mercaptopurina, corticosteroidi (desametasone, prednisone o simili) o ciclofosfamide a condizione che venga interrotta almeno 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio; il trattamento pre-fase con desametasone 10 mg/m^2 (totale massimo 24 mg al giorno) per un massimo di 5 giorni è richiesto per i pazienti con blasti del midollo osseo superiori al 50%, blasti del sangue periferico di 15.000/uL o superiori, o elevati lattato deidrogenasi che suggerisce una malattia in rapida progressione secondo la valutazione dello sperimentatore; il trattamento pre-fase deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell'inizio di blinatumomab
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti devono essere esclusi se hanno avuto un trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato alla co-cellula T stimolazione o percorsi del checkpoint immunitario
• I pazienti con leucemia attiva del sistema nervoso centrale sono esclusi da questo studio clinico perché potrebbero sviluppare una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi; sono ammissibili i pazienti con una storia di leucemia del sistema nervoso centrale (SNC) ma nessuna malattia attiva al momento dell'arruolamento; l'assenza di malattia del sistema nervoso centrale deve essere confermata mediante citofluorimetria e esame citologico del liquido cerebrospinale (CSF) entro 7 giorni dall'arruolamento nello studio
• Leucemia attiva nei testicoli o recidiva extramidollare isolata; sono ammissibili i pazienti con una storia di leucemia trattata nei testicoli ma nessuna malattia attiva al momento dell'arruolamento
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nivolumab, ipilimumab o blinatumomab
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione attiva e incontrollata; insufficienza cardiaca congestizia sintomatica; angina pectoris instabile; Aritmia cardiaca; o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio; sono ammissibili i pazienti con infezione in cura e controllati con antibiotici
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché nivolumab e ipilimumab hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con nivolumab e ipilimumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con nivolumab e ipilimumab; questi potenziali rischi possono valere anche per blinatumomab
• Anamnesi di qualsiasi epatite cronica inclusa steatoepatite alcolica, non alcolica (NASH), correlata a farmaci, autoimmune, test virali cronici positivi per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg), anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc) in assenza di epatite B anticorpi di superficie (anti-HBs) o una carica virale positiva per l'epatite C (HCV); questi pazienti sono esclusi a causa del rischio di epatite autoimmune con inibitori del checkpoint immunitario che esacerbano la loro malattia epatica nota, nonché del rischio sconosciuto di riattivazione dell'epatite B e/o C con blinatumomab e inibitori del checkpoint immunitario

• Soggetti con malattia autoimmune attiva, anamnesi di malattia autoimmune nota o sospetta o anamnesi di sindrome che richieda corticosteroidi sistemici (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) ad eccezione del trattamento di tumori maligni ad eccezione di:

  • Vitiligine isolata
  • Atopia infantile risolta
  • Storia di un titolo anticorpale antinucleare (ANA) positivo senza sintomi associati o storia di sintomi di una malattia autoimmune
  • Disturbi tiroidei controllati
  • Diabete mellito di tipo I
  • Psoriasi, sindrome di Sjogren e artropatie che non richiedono trattamento sistemico
  • Malattie autoimmuni: queste includono ma non sono limitate a pazienti con una storia di malattie neurologiche immuno-correlate, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave; malattia autoimmune sistemica come lupus eritematoso sistemico (LES), malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, vasculite autoimmune, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e i pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi devono essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio; steroidi per via inalatoria o topica e dosi surrenaliche sostitutive = < 10 mg al giorno equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva; i pazienti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo); sono consentite dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi sistemici, anche se > 10 mg/die equivalenti di prednisone; un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto) o come trattamento pre-fase per la citoriduzione; i pazienti riceveranno steroidi con blinatumomab per ridurre la sindrome da rilascio di citochine (CRS) come specificato nel protocollo
• I pazienti che hanno avuto evidenza di diverticolite attiva o acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale (GI) e carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale devono essere valutati per la potenziale necessità di un trattamento aggiuntivo prima di entrare nello studio
• Pazienti che hanno una storia di patologia del SNC clinicamente rilevante come epilessia, convulsioni, paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, psicosi o altre anomalie significative del SNC; una storia di leucemia del SNC trattata sarà consentita se recenti studi sul SNC confermano l'assenza di malattia del SNC attiva al momento dell'ingresso nello studio (screening)
• Pazienti con un tumore maligno concomitante noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono carcinoma a cellule basali della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o carcinoma in situ della cervice
• Soggetti con malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco