自己免疫性糖尿病促進剤予防試験 (adAPT)

adAPT は、ランダム化二重盲検プラセボ対照第 IV 相臨床試験です。

認可された医薬品であるメトホルミンですが、現在の認可（適応外）でテストされます。 参加者は、メトホルミン（液体）または対応するプラセボを二重盲検法で受け取ります。参加者も研究チームも割り当てを知りません。

治験薬であるメトホルミンは、2 型糖尿病 (T2D) のインスリン需要を減らします。 adAPT は、メトホルミンが 1 型糖尿病 (T1D) のリスクのある子供たちのインスリン需要を減らすことができるかどうかをテストします。 adAPT は、各段階が前の段階の結果に応じて進行を次の段階に通知する適応型設計を採用しており、段階 1 では各参加者に 4 か月間メトホルミンまたはプラセボを投与し、その後シームレスに段階 2 に移行します。早期に採用された人は、ステージ 1 に到達する前にステージ 2 に入るでしょう。したがって、プロトコルと提出物はステージ 2 の概要も示しています。

ステージ 1 の成功は、臨床転帰試験 (ステージ 2 および 3) につながります。これが成功した場合、糖尿病の原因とその予防方法についての理解が根本的に変わります。 ステージ 1 は、adAPT トライアル デザインが達成可能であることを確認するために必要です。 結果評価は21ヶ月で行われます。 ステージ 2 (概念実証) では、メトホルミンが糖尿病の発症を遅らせることができるかどうかをテストします。 ステージ 1 の結果データにより、検出力を計算して、ステージ 2 (および 3) の研究に必要な参加者数を増やすことができます。 ステージ 2 (このプロトコルを使用しない) の電力と人口数が確立されると、新しい参加者はスクリーニングを介してステージ 1 に入り、確立された試験経路に従うことが提案されています。

糖尿病の生物学的マーカーは、36か月後のステージ2の終わりに測定され、正式に評価されます。 ステージ2のメトホルミン治療がプラセボよりも糖尿病の進行を遅らせることが証明された場合、ステージ3が発生します. ステージ3では、生物学的マーカーと5年後の臨床結果を使用して、グループ間の糖尿病の発症をさらに調査します.

スクリーニング時に 5 ～ 16 歳 (両端を含む) で、25 歳未満で 1 型糖尿病と診断された人の兄弟または子孫である子供/青年は、adAPT のスクリーニング段階に参加するよう招待される資格があります。 家族/子供はスクリーニングに参加するように招待され、指定された臨床医/主任研究者（PI）からの招待状（インデックスT1D患者を介して）、またはスコットランドのプライマリケア研究ネットワーク/臨床研究を通じて家族開業医を介して研究について通知されますネットワーク (SPCRN/CRN)。 さらに、潜在的な参加者は、メディア/プレスおよびインターネットの報道に応じて、研究チームに個別に連絡することができます (自己紹介)。 手紙で招待された人は、返信票を返送するか、研究チームに電話/ショートメッセージサービス（SMS）/電子メールで関心を登録するよう求められます.

親と子の年齢に応じたスクリーニング情報が提供され、書面による同意と同意が完了します。 同意/同意は、研究情報の提供から最低 24 時間経過した後にのみ行われます。

スクリーニングは、臨床的に適切な場所で行われます。 スクリーニングには少量の非空腹時血液サンプル (3.5 ml) が必要です。 参加者は、血液サンプルが採取される前に局所麻酔が提供されます。

このサンプルは、4 つの膵島関連抗体についてテストされます。 2 つ以上の抗体は陽性反応を示し、1 つ以下の抗体は陰性反応を示します。 スクリーニングされた人口の約 5% が陽性の結果を示し、5 年間で糖尿病のリスクが 40% になると予想されるため、研究のステージ 1 に招待される資格があります。 スクリーニングを受けた人の 95% が陰性であることが予想され、その参加は終了することが予想されます (研究参加後 10 年間の糖尿病診断に関連するリモート データ リンクを除く)。 抗体検査は、イギリス (UK) のブリストルにある研究パートナーの研究所に送られ、8 週間以内に結果が得られます。

抗体陽性の参加者/家族は、結果の相談と研究の介入段階への招待を受け取ります。 親/保護者の情報に加えて、年齢に応じた情報シートが子供/青少年向けに提供されます。

子供/青年および親/保護者がRCTフェーズの参加者に同意/同意した場合、次の訪問が行われます:

ステージ 1 月 0 (M0) の訪問 - 約 2.5 時間から 3 時間続きます。

参加者の身長、体重、胴囲を測定します。 月経中の女性参加者全員の尿妊娠検査。 参加者が同意した場合、局所麻酔が提供され、適用されます。 （麻酔の評価後）採血のためにカニューレを挿入する。

空腹時血糖値、全血球数、肝機能、尿素、電解質を測定するための安全な血液サンプル。 サンプルは、地元の国民保健サービス (NHS) 病院の認定検査機関に送られました。

血液サンプルの研究: 抗体、免疫学、デオキシリボ核酸 (同意を得た DNA - およびビタミン B12.

Mixed Meal Tolerance Testing (MMTT) ベースライン サンプル (インスリン、C-ペプチド、グルコース) に続いて、Ensure Plus (または同等の) を 1 kg あたり 6 ml (最大 360 ml) 飲み、さらに 4 回の血液検査を 30 分間隔で ( in situ カニューレ) 2 時間。時点: 0、30、60、90、120 分。

無作為化は、PI による適格基準および安全性サンプル結果のレビューに従って行われます。 参加者が適格でない場合、参加者と親は不適格の理由を通知され、参加者のかかりつけの医師は臨床的に重要な所見を（同意を得て）通知されます。 参加者には治験薬（メトホルミンまたはプラセボ）が提供され、M0 来院時に無作為化が行われた後、用量と投与に関する指示が与えられます。

適格であれば、複数の同胞をスクリーニングすることができ、血清反応が陽性であれば、募集することができます。 治療の汚染を避けるために、近親者は同じ治療グループに割り当てられ、テストされた最初の家族がランダムに割り当てられます。

必要な研究投薬量は、参加者の体重を使用して、2.5kg 単位で 0.5ml 単位で増加する投薬アルゴリズムを使用して計算されます。

治療の開始時に、メトホルミンは胃の不耐性を引き起こす可能性があるため、最初の 2 週間の副作用を最小限に抑えるために、参加者は 1 日 1 回 10mg/kg - 目標用量の半分を服用するよう求められます。 薬は経口投与されます。

月 0 + 2 週間:

研究看護師は親/参加者に連絡して忍容性を確認し、許容される場合は10mg / kgの1日2回の投与に増やし、有害事象プロファイルを評価します。 新しい書面による投与指示が提供されます。 参加者が用量に耐えられない場合、研究から除外されます。

1 か月目の訪問 - 約 2.5 時間から 3 時間続きます。

手順は抗体採血なしのM0と同じです。 治験薬は、1 日 2 回、目標用量の 20mg/kg まで増量されます。 参加者には、新しい書面による投薬指示が提供されます。

月 1 + 1 週間:

研究看護師は親/参加者に電話して、漸増用量の忍容性を確認し、有害事象プロファイルを評価します。 用量が許容されない場合、彼らの用量は、以前の許容用量である 10mg/kg に減らされ、1 日 2 回、残りの治験の間継続されます。 減量が行われる場合は、新しい書面による投与指示が提供されます。

4、8、12、18 か月目 (後期ステージ 2: 24、30、36) - 約 2.5 ～ 3 時間続く:

手順は、抗体サンプルを使用した M0 と同じです。 臨床的に重要な結果は、地域の検査範囲およびプロトコルに従って報告されます。

1、2、3か月目、および3か月ごと、または必要に応じて、研究看護師は親/参加者に連絡して、有害事象のプロファイルを評価します。