Test för förebyggande av autoimmun diabetesaccelerator (adAPT)

adAPT är en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad klinisk fas IV-studie.

Metformin, ett licensierat läkemedel men kommer att testas med sin nuvarande licens (off-label). Deltagarna kommer antingen att få metformin (flytande) eller matchad placebo på ett dubbelblindt sätt; varken deltagaren eller studiegruppen kommer att känna till tilldelningen.

Metformin, studieläkemedlet, minskar efterfrågan på insulin vid typ 2-diabetes (T2D). adAPT kommer att testa om metformin också kan minska insulinbehovet hos barn med risk för typ 1-diabetes (T1D). adAPT har en adaptiv design där varje steg informerar nästa med progression beror på resultatet från de föregående stegen. Steg 1 utsätter varje deltagare för metformin eller placebo i fyra månader, varefter de sömlöst går in i steg 2. Men eftersom rekryteringen löper över 15 månader de som rekryterats tidigt kommer att ha gått in i steg 2 innan några ens når steg 1. Följaktligen beskriver protokollet och inlämningen också steg 2.

Ett framgångsrikt steg 1 kommer att leda till en klinisk resultatprövning (steg 2 och 3) som, om den lyckas, kommer att förändra vår förståelse av vad som orsakar diabetes och hur man kan förebygga det. Steg 1 krävs för att bekräfta att adAPT-försöksdesignen är möjlig. Resultatutvärdering kommer att genomföras efter 21 månader. Steg 2 (proof-of-concept) kommer att testa om metformin kan bromsa utvecklingen av diabetes. Resultatdataformuläret Steg 1 gör det möjligt att beräkna kraft för att driva antalet deltagare som krävs för studien för steg 2 (och 3). Det föreslås att när kraften och därmed befolkningsantalet har fastställts för steg 2 (ut med detta protokoll) kommer nya deltagare att gå in i steg 1 via screening och följa den etablerade försöksvägen.

Biologiska markörer för diabetes kommer att mätas och formellt bedömas i slutet av steg 2, efter 36 månader. Steg 3 kommer att inträffa om metforminbehandling i steg 2 visar sig vara bättre än placebo för att bromsa utvecklingen av diabetes. Steg 3 kommer att ytterligare undersöka utvecklingen av diabetes mellan grupperna, med hjälp av biologiska markörer och kliniska resultat efter fem år.

Barn/ungdomar i åldern 5-16 år (inklusive) vid tidpunkten för screening och som är syskon eller avkomma till personer som diagnostiserats med typ 1-diabetes före 25 års ålder är berättigade att bli inbjudna att delta i screeningfasen av adAPT. Familjer/barn kommer att bjudas in att delta i screening och kommer att informeras om studien via inbjudningsbrev (via index T1D-patienten) från sin utsedda läkare/huvudutredare (PI) eller via sin familjeläkare genom Scottish Primary Care Research Network/Clinical Research Nätverk (SPCRN/CRN). Dessutom kan potentiella deltagare kontakta studiegruppen självständigt (självremiss) som svar på media/press och internetbevakning. De inbjudna via brev kommer att uppmanas att antingen returnera svarsblanketten eller ringa/Short Message Service (SMS)/e-posta studieteamet för att anmäla sitt intresse.

Förälders och barns åldersanpassade screeninginformation kommer att tillhandahållas och skriftligt samtycke och samtycke kommer att slutföras. Samtycke/samtycke sker först efter det att minst 24 timmar har förflutit från studieinformationen.

Screening kommer att ske på kliniskt lämpliga platser. Screening kräver ett litet blodprov som inte är fastande (3,5 ml). Deltagarna kommer att erbjudas lokalbedövning innan blodprovet tas.

Detta prov kommer att testas för fyra ö-relaterade antikroppar. Två eller flera antikroppar kommer att sluta ett positivt test, medan en eller färre kommer att avsluta ett negativt test. Det förväntas att cirka 5 % av den screenade populationen kommer att presentera med ett positivt resultat och därmed en 40 % risk för diabetes under 5 år och därmed är berättigade att bjudas in till steg 1 av studien. Det förväntas att 95 % av personer som screenats kommer att testa negativa och deras deltagande kommer att avslutas (förutom fjärrdatakopplingar relaterad till diabetesdiagnos under 10 år efter deltagande i studien). Antikroppstesterna skickas till studiens partnerlaboratorium i Bristol, Storbritannien (Storbritannien) med resultat tillgängliga inom en tidsram på 8 veckor.

Antikroppspositiva deltagare/familjer kommer att få en resultatkonsultation och en inbjudan till interventionsstadiet i studien. Åldersanpassade informationsblad kommer att tillhandahållas för barn/ungdomar förutom information om föräldrar/vårdnadshavare.

Om barn/ungdom och förälder/vårdnadshavare samtycker/samtycker till deltagare i RCT-fasen kommer följande besök att äga rum:

Steg 1 månad 0 (M0) besök - varar cirka 2,5 till 3 timmar:

Mät deltagarens längd, vikt och midjemått. Uringraviditetstest för alla kvinnliga menstruerande deltagare. Lokalbedövning kommer att erbjudas och appliceras om deltagaren accepterar det. (Efter bedömning av anestesi) kommer en kanyl att sättas in för blodprovstagning.

Säkerhetsblodprover för att mäta fastande glukosnivåer, fullt blodvärde, leverfunktion, urea och elektrolyter. Prover skickas till lokala National Health Service (NHS) ackrediterade sjukhuslaboratorier.

Forskning om blodprover: Antikroppar, Immunologi, deoxiribonukleinsyra (DNA -med samtycke och Vitamin B12.

Mixed Meal Tolerance Testing (MMTT) baslinjeprover (insulin, C-peptid och glukos) följt av Ensure Plus (eller motsvarande) dryck med 6 ml per kg dos (maximalt 360 ml) med ytterligare 4 blodprov som tas med 30 minuters intervall (via in situ kanyl) i 2 timmar; Tidpunkter: 0, 30, 60, 90, 120 minuter.

Randomisering kommer att ske efter behörighetskriterier och säkerhetsprovresultat granskning av PI. Om deltagaren inte är berättigad kommer deltagaren och föräldern att informeras om skälen till att deltagaren inte är kvalificerad och deltagarens husläkare kommer att informeras om eventuella kliniskt signifikanta fynd (med samtycke.) Deltagarna kommer att förses med studiemedicin (Metformin eller placebo) och ges instruktioner om dos och administrering efter att randomisering har skett vid M0-besöket.

Om det är berättigat kan fler än ett syskon screenas och, om seropositivt, rekryteras. För att undvika kontaminering av behandlingen kommer närmaste familjemedlemmar att tilldelas samma behandlingsgrupp, där den första familjemedlemmen som testas är den som tilldelas slumpmässigt.

Den erforderliga studiemedicindosen beräknas med hjälp av deltagarens vikt med hjälp av en doseringsalgoritm med steg om 2,5 kg till närmaste 0,5 ml.

När behandlingen påbörjas kan metformin orsaka gastrisk intolerans, för att minimera biverkningar under de första två veckorna kommer deltagarna att uppmanas att ta en gång dagligen 10 mg/kg - halva måldosen. Läkemedel administreras/tas oralt.

Månad 0 + 2 veckor:

Forskningssjuksköterskan kommer att kontakta föräldern/deltagaren för att se över tolerabiliteten och om den tolereras öka till två gånger dagligen dosen på 10 mg/kg och kommer att bedöma biverkningsprofilen. Nya skriftliga doseringsanvisningar kommer att tillhandahållas. Om deltagaren inte tolererar dosen kommer de att dras ur studien.

Månad 1 besök - varar cirka 2,5 till 3 timmar:

Procedurerna är desamma som M0 utan ett antikroppsblodprov. Studiemedicinen ökas till måldosen 20 mg/kg två gånger dagligen. Deltagarna förses med nya skriftliga doseringsanvisningar.

Månad 1 + 1 vecka:

Forskningssjuksköterskan kommer att ringa föräldern/deltagaren för att granska tolerabiliteten av upptitrerad dos och bedöma biverkningsprofilen. Om dosen inte tolereras kommer deras dos att reduceras till den tidigare tolererade dosen på 10 mg/kg, två gånger om dagen, vilket kommer att fortsätta under resten av försöket. När nedtitrering sker kommer nya skriftliga doseringsanvisningar att tillhandahållas.

Månad 4, 8, 12, 18, (sena steg 2: 24, 30, 36) - varar cirka 2,5 till 3 timmar:

Procedurerna är desamma som M0 med antikroppsprov. Kliniskt signifikanta resultat kommer att rapporteras enligt lokala laboratorieintervall och protokoll.

Månad 1, 2 och 3 och var tredje månad eller vid behov kommer forskningssköterskan att kontakta förälder/deltagare för att bedöma biverkningsprofilen.