Ensayo de prevención del acelerador de diabetes autoinmune (adAPT)

adAPT es un ensayo clínico de fase IV aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

Metformina, un medicamento con licencia, pero se probará con su licencia actual (fuera de etiqueta). Los participantes recibirán metformina (líquida) o un placebo emparejado de manera doble ciego; ni el participante ni el equipo de estudio sabrán la asignación.

La metformina, el medicamento del estudio, reduce la demanda de insulina en la diabetes tipo 2 (T2D). adAPT evaluará si la metformina también puede reducir la demanda de insulina en niños con riesgo de diabetes tipo 1 (T1D). adAPT tiene un diseño adaptativo en el que cada etapa informa a la siguiente con una progresión que depende del resultado de las etapas anteriores. La Etapa 1 expone a cada participante a metformina o placebo durante cuatro meses, luego de lo cual ingresa sin problemas a la Etapa 2. Sin embargo, debido a que el reclutamiento dura 15 meses, muchos de aquellos reclutados desde el principio habrán ingresado a la Etapa 2 antes de que algunos lleguen a la Etapa 1. En consecuencia, el protocolo y la presentación también describen las Etapas 2.

Una Etapa 1 exitosa conducirá a un ensayo de resultados clínicos (Etapas 2 y 3) que, si tiene éxito, cambiará fundamentalmente nuestra comprensión de las causas de la diabetes y cómo prevenirla. Se requiere la etapa 1 para confirmar que se puede lograr el diseño del ensayo adAPT. La evaluación de resultados se realizará a los 21 meses. La etapa 2 (prueba de concepto) evaluará si la metformina puede ralentizar el desarrollo de la diabetes. El formulario de datos de resultados de la Etapa 1 permitirá que se calcule el poder para impulsar el número de participantes necesarios para el estudio para las Etapas 2 (y 3). Se propone que una vez que se establezca el poder y, por lo tanto, los números de población para la Etapa 2 (fuera de este protocolo), los nuevos participantes ingresarán a la Etapa 1 a través de la selección y seguirán la ruta de prueba establecida.

Los marcadores biológicos de diabetes se medirán y evaluarán formalmente al final de la Etapa 2, después de 36 meses. La Etapa 3 ocurrirá si se demuestra que el tratamiento con metformina en la Etapa 2 es mejor que el placebo para retrasar el desarrollo de la diabetes. La Etapa 3 investigará más a fondo el desarrollo de la diabetes entre los grupos, utilizando marcadores biológicos y resultados clínicos a los cinco años.

Los niños/adolescentes que tengan entre 5 y 16 años (inclusive) en el momento de la selección y que sean hermanos o hijos de personas diagnosticadas con diabetes tipo 1 antes de los 25 años pueden ser invitados a participar en la fase de selección de adAPT. Se invitará a las familias/niños a participar en la evaluación y se les informará del estudio mediante una carta de invitación (a través del paciente índice con DT1) de su médico designado/Investigador Principal (PI) o a través de su médico de familia a través de la Red de Investigación de Atención Primaria de Escocia/Investigación Clínica Red (SPCRN/CRN). Además, los posibles participantes pueden ponerse en contacto con el equipo de estudio de forma independiente (autorreferencia) en respuesta a la cobertura de los medios/prensa e Internet. A los invitados por carta se les pedirá que devuelvan la hoja de respuesta o que llamen/servicio de mensajes cortos (SMS)/envíen un correo electrónico al equipo de estudio para registrar su interés.

Se proporcionará información de evaluación apropiada para la edad de los padres y el niño y se completará el consentimiento y asentimiento por escrito. El consentimiento/asentimiento solo ocurrirá después de que haya transcurrido un mínimo de 24 horas desde la provisión de información del estudio.

La evaluación se llevará a cabo en lugares clínicamente apropiados. La detección requiere una pequeña muestra de sangre sin ayuno (3,5 ml). A los participantes se les ofrecerá anestesia tópica antes de que se tome la muestra de sangre.

Esta muestra se analizará en busca de cuatro anticuerpos relacionados con los islotes. Dos o más anticuerpos inferirán una prueba positiva, mientras que uno o menos concluirán una prueba negativa. Se anticipa que aproximadamente el 5 % de la población examinada presentará resultados positivos y, por lo tanto, un riesgo del 40 % de diabetes durante 5 años y, por lo tanto, son elegibles para ser invitados a la Etapa 1 del estudio. Se espera que el 95 % de las personas examinadas den negativo y su participación concluya (excepto por el enlace de datos remotos relacionados con el diagnóstico de diabetes durante 10 años después de la participación en el estudio). Las pruebas de anticuerpos se envían al laboratorio asociado del estudio en Bristol, Reino Unido (RU) y los resultados están disponibles en un plazo de 8 semanas.

Los participantes/familias con anticuerpos positivos recibirán una consulta de resultados y una invitación a la etapa de intervención del estudio. Se proporcionarán hojas de información apropiadas para la edad de los niños/adolescentes además de la información de los padres/tutores.

Si el niño/adolescente y el padre/tutor dan su consentimiento para participar en la fase RCT, se llevarán a cabo las siguientes visitas:

Visita de la etapa 1 del mes 0 (M0), con una duración aproximada de 2,5 a 3 horas:

Mida la altura, el peso y la circunferencia de la cintura de los participantes. Prueba de embarazo en orina para todas las participantes femeninas que menstrúan. Se ofrecerá y aplicará anestesia tópica si el participante está de acuerdo. (Después de la evaluación de la anestesia) se insertará una cánula para la toma de muestras de sangre.

Muestras de sangre de seguridad para medir los niveles de glucosa en ayunas, hemograma completo, función hepática, urea y electrolitos. Muestras enviadas a laboratorios locales acreditados por el Servicio Nacional de Salud (NHS).

Muestras de sangre para investigación: Anticuerpos, Inmunología, Ácido desoxirribonucleico (ADN -con consentimiento y Vitamina B12.

Muestras de referencia de la prueba de tolerancia a comidas mixtas (MMTT) (insulina, péptido C y glucosa) seguidas de una bebida de Guarantee Plus (o equivalente) a una dosis de 6 ml por kg (máximo 360 ml) con 4 análisis de sangre adicionales obtenidos a intervalos de 30 minutos (a través de la cánula in situ) durante 2 horas; Puntos de tiempo: 0, 30, 60, 90, 120 minutos.

La aleatorización ocurrirá siguiendo los criterios de elegibilidad y la revisión de los resultados de la muestra de seguridad por parte de PI. Si el participante no es elegible, se informará al participante y a los padres sobre el motivo de la no elegibilidad y se informará al médico de familia del participante sobre cualquier hallazgo clínicamente significativo (con consentimiento). A los participantes se les proporcionará la medicación del estudio (metformina o placebo) y se les darán instrucciones sobre la dosis y la administración después de que haya tenido lugar la aleatorización en la visita M0.

Si es elegible, más de un hermano puede ser evaluado y, si es seropositivo, reclutado. Para evitar la contaminación del tratamiento, los miembros de la familia inmediata se asignarán al mismo grupo de tratamiento, siendo el primer miembro de la familia examinado el que se asignará al azar.

La dosis requerida del medicamento del estudio se calcula utilizando el peso del participante mediante un algoritmo de dosificación que utiliza incrementos de 2,5 kg con una aproximación de 0,5 ml.

Al comienzo del tratamiento, la metformina puede causar intolerancia gástrica, por lo tanto, para minimizar los efectos secundarios durante las dos primeras semanas, se solicitará a los participantes que tomen 10 mg/kg una vez al día, la mitad de la dosis objetivo. La medicación se administra/toma por vía oral.

Mes 0 + 2 semanas:

El enfermero de investigación se comunicará con el padre/participante para revisar la tolerabilidad y, si se tolera, aumentar la dosis a dos veces al día de 10 mg/kg y evaluará el perfil de eventos adversos. Se proporcionarán nuevas instrucciones de dosificación por escrito. Si el participante no tolera la dosis, será retirado del estudio.

Visita del mes 1: con una duración aproximada de 2,5 a 3 horas:

Los procedimientos son los mismos que en M0 sin una muestra de sangre de anticuerpos. La medicación del estudio se aumenta a la dosis objetivo de 20 mg/kg, dos veces al día. Los participantes reciben nuevas instrucciones de dosificación por escrito.

Mes 1 + 1 semana:

El enfermero de investigación llamará al padre/participante para revisar la tolerabilidad de la dosis aumentada y evaluar el perfil de eventos adversos. Si no se tolera la dosis, se reducirá su dosis a la dosis tolerada anterior de 10 mg/kg, dos veces al día, lo que continuará durante el resto del ensayo. Cuando se produzca una reducción de la titulación, se proporcionarán nuevas instrucciones de dosificación por escrito.

Mes 4, 8, 12, 18 (Etapa tardía 2: 24, 30, 36) - con una duración aproximada de 2,5 a 3 horas:

Los procedimientos son los mismos que en M0 con una muestra de anticuerpos. Los resultados clínicos significativos se informarán según los rangos y el protocolo del laboratorio local.

Los meses 1, 2 y 3 y cada 3 meses o según sea necesario, la enfermera de investigación se comunicará con los padres/participantes para evaluar el perfil de eventos adversos.