Essai de prévention de l'accélérateur du diabète auto-immun (adAPT)

adAPT est un essai clinique de phase IV randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo.

La metformine, un médicament sous licence, mais qui sera testée avec sa licence actuelle (hors AMM). Les participants recevront soit de la metformine (liquide) soit un placebo apparié en double aveugle ; ni le participant ni l'équipe d'étude ne connaîtront l'allocation.

La metformine, le médicament à l'étude, réduit la demande d'insuline dans le diabète de type 2 (DT2). adAPT testera si la metformine peut également réduire la demande d'insuline chez les enfants à risque de diabète de type 1 (DT1). adAPT a une conception adaptative, chaque étape informant la suivante, la progression dépendant du résultat des étapes précédentes. L'étape 1 expose chaque participant à la metformine ou à un placebo pendant quatre mois, après quoi il entre de manière transparente dans l'étape 2. Cependant, comme le recrutement s'étend sur 15 mois, de nombreux ceux recrutés tôt seront entrés dans l'étape 2 avant même que certains n'atteignent l'étape 1. En conséquence, le protocole et la soumission décrivent également les étapes 2.

Une étape 1 réussie débouchera sur un essai clinique (étapes 2 et 3) qui, en cas de succès, modifiera fondamentalement notre compréhension des causes du diabète et des moyens de le prévenir. L'étape 1 est nécessaire pour confirmer que la conception de l'essai adAPT est réalisable. L'évaluation des résultats sera entreprise à 21 mois. L'étape 2 (preuve de concept) testera si la metformine peut ralentir le développement du diabète. Le formulaire de données sur les résultats de l'étape 1 permettra de calculer la puissance pour déterminer le nombre de participants requis pour l'étude pour les étapes 2 (et 3). Il est proposé qu'une fois la puissance et donc les chiffres de la population établis pour l'étape 2 (avec ce protocole), les nouveaux participants entrent dans l'étape 1 via le dépistage et suivent la voie d'essai établie.

Les marqueurs biologiques du diabète seront mesurés et formellement évalués à la fin de l'étape 2, après 36 mois. L'étape 3 se produira si le traitement à la metformine de l'étape 2 s'avère meilleur que le placebo pour ralentir le développement du diabète. L'étape 3 étudiera plus en détail le développement du diabète entre les groupes, en utilisant des marqueurs biologiques et des résultats cliniques à cinq ans.

Les enfants/adolescents âgés de 5 à 16 ans (inclus) au moment du dépistage et qui sont frères et sœurs ou descendants de personnes diagnostiquées avec le diabète de type 1 avant l'âge de 25 ans peuvent être invités à participer à la phase de dépistage d'adAPT. Les familles/enfants seront invités à participer au dépistage et seront informés de l'étude par lettre d'invitation (via le patient DT1 index) de leur clinicien/chercheur principal (PI) désigné ou via leur médecin de famille par le biais du Scottish Primary Care Research Network/Clinical Research Réseau (SPCRN/CRN). En outre, les participants potentiels peuvent contacter l'équipe de l'étude de manière indépendante (auto-référence) en réponse à la couverture médiatique/presse et Internet. Les personnes invitées par courrier seront priées soit de retourner le coupon-réponse, soit d'appeler/le service de messages courts (SMS)/d'envoyer un e-mail à l'équipe d'étude pour faire part de leur intérêt.

Des informations de dépistage adaptées à l'âge des parents et des enfants seront fournies et un consentement et un consentement écrits seront remplis. Le consentement/l'assentiment ne se produira qu'après qu'un minimum de 24 heures se soit écoulé depuis la fourniture des informations sur l'étude.

Le dépistage aura lieu dans des endroits cliniquement appropriés. Le dépistage nécessite un petit échantillon de sang non à jeun (3,5 ml). Les participants se verront proposer une anesthésie topique avant le prélèvement sanguin.

Cet échantillon sera testé pour quatre anticorps liés aux îlots. Deux anticorps ou plus inféreront un test positif, tandis qu'un ou moins conclura un test négatif. Il est prévu qu'environ 5 % de la population dépistée présentera un résultat positif et donc un risque de diabète de 40 % sur 5 ans et sera donc éligible pour être invité à l'étape 1 de l'étude. On s'attend à ce que 95 % des personnes dépistées obtiennent un résultat négatif et que leur participation se termine (à l'exception du couplage des données à distance relatives au diagnostic du diabète pendant 10 ans après la participation à l'étude). Les tests d'anticorps sont envoyés au laboratoire partenaire de l'étude à Bristol, au Royaume-Uni (Royaume-Uni), les résultats étant disponibles dans un délai de 8 semaines.

Les participants/familles positifs pour les anticorps recevront une consultation sur les résultats et une invitation à la phase d'intervention de l'étude. Des fiches d'information adaptées à l'âge seront fournies aux enfants/adolescents en plus des informations sur les parents/tuteurs.

Si l'enfant/adolescent et le parent/tuteur assentiment/consentement au participant à la phase ECR, les visites suivantes auront lieu :

Visite de stade 1 mois 0 (M0) - d'une durée d'environ 2,5 à 3 heures :

Mesurer la taille, le poids et le tour de taille des participants. Test de grossesse urinaire pour toutes les participantes menstruées. Une anesthésie topique sera proposée et appliquée si le participant est d'accord. (Après l'évaluation de l'anesthésie) une canule sera insérée pour le prélèvement sanguin.

Échantillons sanguins de sécurité pour mesurer la glycémie à jeun, la formule sanguine complète, la fonction hépatique, l'urée et les électrolytes. Échantillons envoyés aux laboratoires accrédités par les hôpitaux locaux du National Health Service (NHS).

Échantillons sanguins de recherche : anticorps, immunologie, acide désoxyribonucléique (ADN - avec consentement et vitamine B12.

Échantillons de base du test de tolérance aux repas mixtes (MMTT) (insuline, peptide C et glucose) suivis d'une boisson Ensure Plus (ou équivalent) à raison de 6 ml par kg de dose (maximum 360 ml) avec 4 tests sanguins supplémentaires obtenus à des intervalles de 30 minutes (via le canule in situ) pendant 2 heures ; Points de temps : 0, 30, 60, 90, 120 minutes.

La randomisation aura lieu après examen des critères d'éligibilité et des résultats des échantillons de sécurité par le PI. Si le participant n'est pas admissible, le participant et ses parents seront informés de la raison de la non-admissibilité et le médecin de famille du participant sera informé de tout résultat cliniquement significatif (avec son consentement). Les participants recevront le médicament de l'étude (metformine ou placebo) et des instructions sur la dose et l'administration après la randomisation lors de la visite M0.

S'ils sont éligibles, plusieurs frères et sœurs peuvent être dépistés et, s'ils sont séropositifs, recrutés. Pour éviter la contamination du traitement, les membres de la famille immédiate seront répartis dans le même groupe de traitement, le premier membre de la famille testé étant celui qui est réparti au hasard.

La dose de médicament à l'étude requise est calculée en utilisant le poids du participant à l'aide d'un algorithme de dosage utilisant des incréments de 2,5 kg au 0,5 ml le plus proche.

Au début du traitement, la metformine peut provoquer une intolérance gastrique. Par conséquent, pour minimiser les effets secondaires pendant les deux premières semaines, les participants seront invités à prendre une fois par jour 10 mg/kg - la moitié de la dose cible. Les médicaments sont administrés/pris par voie orale.

Mois 0 + 2 semaines :

L'infirmière de recherche contactera le parent/participant pour examiner la tolérance et, si elle est tolérée, augmenter à une dose de 10 mg/kg deux fois par jour et évaluera le profil des événements indésirables. De nouvelles instructions de dosage écrites seront fournies. Si le participant ne tolère pas la dose, il sera retiré de l'étude.

Visite du 1er mois - d'une durée approximative de 2,5 à 3 heures :

Les procédures sont les mêmes que pour M0 sans échantillon sanguin d'anticorps. Le médicament à l'étude est augmenté à la dose cible de 20 mg/kg, deux fois par jour. Les participants reçoivent de nouvelles instructions de dosage écrites.

Mois 1 + 1 semaine :

L'infirmière de recherche téléphonera au parent/participant pour examiner la tolérabilité de la dose augmentée et évaluer le profil des événements indésirables. Si la dose n'est pas tolérée, leur dose sera réduite à la dose tolérée précédente de 10 mg/kg, deux fois par jour, qui se poursuivra pendant le reste de l'essai. En cas de sous-titrage, de nouvelles instructions de dosage écrites seront fournies.

Mois 4, 8, 12, 18, (stade 2 tardif : 24, 30, 36) - durée d'environ 2,5 à 3 heures :

Les procédures sont les mêmes que pour M0 avec un échantillon d'anticorps. Les résultats cliniques significatifs seront rapportés selon les plages et le protocole du laboratoire local.

Mois 1, 2 et 3 et tous les 3 mois ou au besoin, l'infirmière de recherche contactera le parent/participant pour évaluer le profil d'événements indésirables.