Forsøk på forebygging av autoimmun diabetesakselerator (adAPT)

adAPT er en randomisert dobbeltblind placebokontrollert fase IV klinisk studie.

Metformin, et lisensiert legemiddel, men vil bli testet ut med gjeldende lisens (off-label). Deltakerne vil enten motta metformin (væske) eller matchet placebo på en dobbeltblind måte; verken deltakeren eller studieteamet vil vite tildelingen.

Metformin, studiemedisinen, reduserer etterspørselen etter insulin ved type 2 diabetes (T2D). adAPT vil teste om metformin også kan redusere insulinbehovet hos barn med risiko for type 1-diabetes (T1D). adAPT har et adaptivt design der hvert stadium informerer det neste med progresjon avhenger av resultatet fra de foregående stadiene. Fase 1 utsetter hver deltaker for metformin eller placebo i fire måneder, hvoretter de sømløst går inn i stadium 2. Men fordi rekrutteringen ruller over 15 måneder de som er rekruttert tidlig, vil ha gått inn i trinn 2 før noen i det hele tatt når trinn 1. Følgelig skisserer protokollen og innleveringen også trinn 2.

Et vellykket stadium 1 vil føre til en klinisk resultatstudie (trinn 2 og 3) som, hvis den lykkes, vil fundamentalt endre vår forståelse av hva som forårsaker diabetes og hvordan vi kan forebygge det. Trinn 1 er nødvendig for å bekrefte at adAPT-prøvedesign er oppnåelig. Resultatevaluering vil bli gjennomført etter 21 måneder. Fase 2 (proof-of-concept) vil teste om metformin kan bremse utviklingen av diabetes. Resultatdataskjemaet trinn 1 vil gjøre det mulig å beregne kraft for å drive antall deltakere som kreves for studien for trinn 2 (og 3). Det foreslås at når kraften og dermed befolkningstallene er etablert for trinn 2 (ut med denne protokollen), vil nye deltakere gå inn i trinn 1 via screening og følge den etablerte prøveveien.

Diabetes biologiske markører vil bli målt og formelt vurdert ved slutten av trinn 2, etter 36 måneder. Trinn 3 vil oppstå hvis metforminbehandling i trinn 2 viser seg å være bedre enn placebo for å bremse utviklingen av diabetes. Trinn 3 vil videre undersøke utviklingen av diabetes mellom gruppene, ved å bruke biologiske markører og kliniske utfall etter fem år.

Barn/ungdom i alderen 5-16 år (inklusive) på screeningstidspunktet og som er søsken eller avkom av personer diagnostisert med type 1 diabetes før fylte 25 år, er kvalifisert til å bli invitert til å delta i screeningfasen av adAPT. Familier/barn vil bli invitert til å delta i screening og vil bli informert om studien ved invitasjonsbrev (via indeksen T1D-pasient) fra sin utpekte kliniker/hovedetterforsker (PI) eller via sin familielege gjennom Scottish Primary Care Research Network/Clinical Research Nettverk (SPCRN/CRN). I tillegg kan potensielle deltakere kontakte studieteamet uavhengig (selvhenvisning) som svar på media/presse og internettdekning. De som er invitert via brev vil bli bedt om enten å returnere svarslippen, eller ringe/Short Message Service (SMS)/e-poste studieteamet for å melde sin interesse.

Foreldre og barns aldersadekvat screeninginformasjon vil bli gitt og skriftlig samtykke og samtykke vil bli fullført. Samtykke/samtykke vil først skje etter at det har gått minimum 24 timer fra studieopplysningstilbudet.

Screening vil finne sted på klinisk passende steder. Screening krever en liten ikke-fastende blodprøve (3,5 ml). Deltakerne vil få tilbud om lokalbedøvelse før blodprøven tas.

Denne prøven vil bli testet for fire holmerelaterte antistoffer. To eller flere antistoffer vil utlede en positiv test, mens en eller flere vil konkludere med en negativ test. Det forventes at omtrent 5 % av den screenede populasjonen vil presentere med positive resultater og dermed 40 % risiko for diabetes over 5 år og dermed er kvalifisert for å bli invitert inn i fase 1 av studien. Det forventes at 95 % av personene som blir screenet vil teste negativt, og deres deltakelse vil avsluttes (bortsett fra ekstern datakobling knyttet til diabetesdiagnose i 10 år etter studiedeltakelsen). Antistofftestene legges ut til studiens partnerlaboratorium i Bristol, Storbritannia (Storbritannia) med resultater tilgjengelig innen en tidsramme på 8 uker.

Antistoffpositive deltakere/familier vil motta en resultatkonsultasjon og en invitasjon til intervensjonsstadiet av studien. Det vil bli gitt alderstilpassede informasjonsark for barn/ungdom i tillegg til foreldre/foresatte.

Dersom barn/ungdom og foreldre/foresatte samtykker til deltaker i RCT-fasen vil følgende besøk finne sted:

Trinn 1 måned 0 (M0) besøk – varer i omtrent 2,5 til 3 timer:

Mål deltakerens høyde, vekt og midjeomkrets. Uringraviditetstest for alle menstruerende kvinnelige deltakere. Aktuell anestesi vil bli tilbudt og påført dersom deltakeren samtykker. (Etter vurdering av anestesi) settes det inn en kanyle for blodprøvetaking.

Sikkerhetsblodprøver for å måle fastende glukosenivåer, full blodtelling, leverfunksjon, urea og elektrolytter. Prøver sendt til lokale nasjonale helsetjenester (NHS) sykehusakkrediterte laboratorier.

Forskning på blodprøver: Antistoffer, immunologi, deoksyribonukleinsyre (DNA -med samtykke og vitamin B12.

Mixed Meal Tolerance Testing (MMTT) baselineprøver (insulin, C-peptid og glukose) etterfulgt av Ensure Plus (eller tilsvarende) drikke med 6 ml per kg dose (maksimalt 360 ml) med 4 ytterligere blodprøver tatt med 30 minutters intervaller (via in situ kanyle) i 2 timer; Tidspunkter: 0, 30, 60, 90, 120 minutter.

Randomisering vil skje etter kvalifikasjonskriterier og sikkerhetsprøveresultater gjennomgang av PI. Hvis deltakeren ikke er kvalifisert, vil deltakeren og forelderen bli informert om begrunnelsen for ikke-kvalifisering, og deltakerens fastlege vil bli informert om eventuelle klinisk signifikante funn (med samtykke.) Deltakerne vil bli utstyrt med studiemedisin (Metformin eller placebo) og gitt instruksjoner om dose og administrering etter at randomisering har funnet sted ved M0-besøk.

Hvis kvalifisert, kan mer enn ett søsken screenes og, hvis seropositivt, rekrutteres. For å unngå behandlingskontaminering vil nærmeste familiemedlemmer bli allokert til samme behandlingsgruppe, der det første familiemedlemmet som testes er det som er tilfeldig fordelt.

Den nødvendige dosen av studiemedisinen beregnes ved hjelp av deltakerens vekt ved å bruke en doseringsalgoritme ved bruk av 2,5 kg-intervaller til nærmeste 0,5 ml.

Ved oppstart av behandling kan metformin forårsake gastrisk intoleranse, derfor vil deltakerne bli bedt om å ta 10 mg/kg én gang daglig – halvparten av måldosen for å minimere bivirkninger de første to ukene. Medisiner administreres/tas oralt.

Måned 0 + 2 uker:

Forskningssykepleier vil kontakte forelder/deltaker for å vurdere toleransen og hvis tolerert øke til to ganger daglig dosering på 10 mg/kg og vurdere bivirkningsprofilen. Ny skriftlig doseringsinstruks vil bli gitt. Hvis deltakeren ikke tåler dosen, vil de bli trukket fra studien.

Måned 1 besøk – varer i omtrent 2,5 til 3 timer:

Prosedyrer er de samme som M0 uten en antistoffblodprøve. Studiemedisinen økes til måldosen på 20 mg/kg, to ganger daglig. Deltakerne får nye skriftlige doseringsinstruksjoner.

Måned 1 + 1 uke:

Forskningssykepleier vil ringe forelder/deltaker for å vurdere toleransen for opptitrert dose og vurdere bivirkningsprofilen. Hvis dosen ikke tolereres, vil dosen reduseres til den forrige tolererte dosen på 10 mg/kg, to ganger daglig, som vil fortsette resten av forsøket. Der nedtitrering forekommer vil nye skriftlige doseringsinstruksjoner bli gitt.

Måned 4, 8, 12, 18, (sen stadium 2: 24, 30, 36) - varer i omtrent 2,5 til 3 timer:

Prosedyrer er de samme som M0 med antistoffprøve. Klinisk signifikante resultater vil rapporteres i henhold til lokale laboratorieområder og protokoll.

Måned 1, 2 og 3 og hver 3. måned eller etter behov vil forskningssykepleieren kontakte foreldre/deltaker for å vurdere bivirkningsprofilen.