Estudo de prevenção do acelerador de diabetes autoimune (adAPT)

O adAPT é um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de Fase IV.

Metformina, um medicamento licenciado, mas será testado com sua licença atual (off-label). Os participantes receberão metformina (líquida) ou placebo combinado de forma duplamente cega; nem o participante nem a equipe de estudo saberão a alocação.

A metformina, o medicamento do estudo, reduz a demanda de insulina no diabetes tipo 2 (DM2). O adAPT testará se a metformina também pode reduzir a demanda de insulina em crianças com risco de diabetes tipo 1 (T1D). O adAPT tem um design adaptativo com cada estágio informando o próximo com progressão dependendo do resultado dos estágios anteriores O estágio 1 expõe cada participante à metformina ou placebo por quatro meses, após o que eles entram perfeitamente no estágio 2. No entanto, como o recrutamento rola por 15 meses, muitos dos aqueles recrutados no início terão entrado no Estágio 2 antes mesmo de alguns atingirem o Estágio 1. Consequentemente, o protocolo e a submissão também descrevem os Estágios 2.

Um estágio 1 bem-sucedido levará a um teste de resultado clínico (estágios 2 e 3) que, se for bem-sucedido, mudará fundamentalmente nossa compreensão do que causa o diabetes e como preveni-lo. O estágio 1 é necessário para confirmar que o desenho do estudo adAPT é viável. A avaliação dos resultados será realizada em 21 meses. O estágio 2 (prova de conceito) testará se a metformina pode retardar o desenvolvimento do diabetes. O formulário de dados do resultado do Estágio 1 permitirá que o poder seja calculado para direcionar o número de participantes necessários para o estudo para os Estágios 2 (e 3). Propõe-se que, uma vez que o poder e, portanto, os números da população sejam estabelecidos para o Estágio 2 (fora deste protocolo), os novos participantes entrarão no Estágio 1 por meio de triagem e seguirão o caminho experimental estabelecido.

Os marcadores biológicos do diabetes serão medidos e avaliados formalmente ao final da Fase 2, após 36 meses. O estágio 3 ocorrerá se o tratamento com metformina no estágio 2 for comprovadamente melhor do que o placebo para retardar o desenvolvimento do diabetes. O estágio 3 investigará ainda mais o desenvolvimento de diabetes entre os grupos, usando marcadores biológicos e resultados clínicos em cinco anos.

Crianças/adolescentes com idade entre 5-16 anos (inclusive) no momento da triagem e que sejam irmãos ou filhos de pessoas diagnosticadas com diabetes tipo 1 antes dos 25 anos de idade são elegíveis para serem convidados a participar da fase de triagem do adAPT. Famílias/crianças serão convidadas a participar da triagem e serão informadas sobre o estudo por carta convite (através do paciente DM1 indexado) de seu clínico designado/Investigador Principal (PI) ou por meio de seu médico de família através da Scottish Primary Care Research Network/Clinical Research Rede (SPCRN/CRN). Além disso, os participantes em potencial podem entrar em contato com a equipe do estudo de forma independente (auto-encaminhamento) em resposta à cobertura da mídia/imprensa e internet. Os convidados por carta serão solicitados a devolver o recibo de resposta ou ligar/SMS/e-mail para a equipe de estudo para registrar seu interesse.

As informações de triagem apropriadas à idade dos pais e filhos serão fornecidas e o consentimento e consentimento por escrito serão preenchidos. O consentimento/assentimento só ocorrerá após um mínimo de 24 horas decorridos desde o fornecimento das informações do estudo.

A triagem será realizada em locais clinicamente apropriados. A triagem requer uma pequena amostra de sangue sem jejum (3,5 ml). Os participantes receberão anestesia tópica antes da coleta da amostra de sangue.

Esta amostra será testada para quatro anticorpos relacionados a ilhotas. Dois ou mais anticorpos inferirão um teste positivo, enquanto um ou menos concluirá um teste negativo. Prevê-se que aproximadamente 5% da população rastreada apresentará resultados positivos e, portanto, um risco de 40% de diabetes em 5 anos e, portanto, será elegível para ser convidado para o Estágio 1 do estudo. Espera-se que 95% das pessoas rastreadas tenham resultados negativos e sua participação seja concluída (exceto para vinculação remota de dados relacionados ao diagnóstico de diabetes por 10 anos após a participação no estudo). Os testes de anticorpos são enviados ao laboratório parceiro do estudo em Bristol, Reino Unido (Reino Unido), com resultados disponíveis em um período de 8 semanas.

Os participantes/famílias positivos para anticorpos receberão uma consulta de resultado e um convite para a etapa de intervenção do estudo. Folhas de informações apropriadas à idade serão fornecidas para crianças/adolescentes, além de informações para pais/responsáveis.

Se a criança/adolescente e o pai/responsável consentir/consentimento para participar da fase RCT, as seguintes visitas serão realizadas:

Fase 1 Visita do Mês 0 (M0) - com duração aproximada de 2,5 a 3 horas:

Meça a altura, o peso e a circunferência da cintura do participante. Teste de gravidez de urina para todas as participantes do sexo feminino menstruadas. A anestesia tópica será oferecida e aplicada se o participante concordar. (Após a avaliação da anestesia) uma cânula será inserida para coleta de sangue.

Amostras de sangue de segurança para medir os níveis de glicose em jejum, hemograma completo, função hepática, uréia e eletrólitos. Amostras enviadas para laboratórios credenciados em hospitais locais do Serviço Nacional de Saúde (NHS).

Pesquisa de amostras de sangue: Anticorpos, Imunologia, ácido desoxirribonucléico (DNA -com consentimento e Vitamina B12.

Teste de Tolerância a Refeições Mistas (MMTT) amostras de linha de base (Insulina, peptídeo C e Glicose) seguidas de bebida Assegure Plus (ou equivalente) a 6ml por kg de dose (máximo de 360ml) com mais 4 exames de sangue sendo obtidos em intervalos de 30 minutos (através do cânula in situ) por 2 horas; Pontos de tempo: 0, 30, 60, 90, 120 minutos.

A randomização ocorrerá seguindo os critérios de elegibilidade e a revisão dos resultados da amostra de segurança pelo PI. Se o participante não for elegível, o participante e os pais serão informados do motivo da não elegibilidade e o médico de família do participante será informado de quaisquer achados clinicamente significativos (com consentimento). Os participantes receberão a medicação do estudo (metformina ou placebo) e receberão instruções sobre a dose e administração após a randomização na visita M0.

Se elegível, mais de um irmão pode ser rastreado e, se for soropositivo, recrutado. Para evitar a contaminação do tratamento, os membros imediatos da família serão alocados no mesmo grupo de tratamento, sendo o primeiro membro da família testado aquele que for alocado aleatoriamente.

A dose necessária do medicamento do estudo é calculada usando o peso do participante usando um algoritmo de dosagem usando incrementos de 2,5 kg para o 0,5 ml mais próximo.

No início do tratamento, a metformina pode causar intolerância gástrica, portanto, para minimizar os efeitos colaterais nas primeiras duas semanas, os participantes serão solicitados a tomar uma vez ao dia 10mg/kg - metade da dose alvo. A medicação é administrada/tomada por via oral.

Mês 0 + 2 semanas:

A enfermeira da pesquisa entrará em contato com o pai/participante para revisar a tolerabilidade e, se tolerada, aumentar para a dosagem duas vezes ao dia de 10 mg/kg e avaliar o perfil de eventos adversos. Novas instruções de dosagem por escrito serão fornecidas. Se o participante não estiver tolerando a dose, ele será retirado do estudo.

Visita do Mês 1 - com duração aproximada de 2,5 a 3 horas:

Os procedimentos são os mesmos que M0 sem uma amostra de sangue de anticorpo. A medicação do estudo é aumentada para a dose alvo de 20 mg/kg, duas vezes ao dia. Os participantes recebem novas instruções de dosagem por escrito.

Mês 1 + 1 semana:

A enfermeira da pesquisa telefonará para os pais/participantes para revisar a tolerabilidade da dose titulada e avaliar o perfil de eventos adversos. Se a dose não for tolerada, a sua dose será reduzida para a dose anterior tolerada de 10 mg/kg, duas vezes por dia, o que continuará até ao fim do ensaio. Quando ocorrer titulação descendente, novas instruções de dosagem por escrito serão fornecidas.

Mês 4, 8, 12, 18, (Fase Final 2: 24, 30, 36) - com duração aproximada de 2,5 a 3 horas:

Os procedimentos são os mesmos que M0 com amostra de anticorpo. Os resultados clínicos significativos serão relatados de acordo com as faixas e protocolo do laboratório local.

Meses 1, 2 e 3 e a cada 3 meses ou conforme necessário, a enfermeira da pesquisa entrará em contato com os pais/participantes para avaliar o perfil de eventos adversos.