Forsøg til forebyggelse af autoimmun diabetesaccelerator (adAPT)

adAPT er et randomiseret dobbeltblindt, placebokontrolleret fase IV klinisk forsøg.

Metformin, en licenseret medicin, men vil blive testet ud med sin nuværende licens (off-label). Deltagerne vil enten modtage metformin (væske) eller matchet placebo på en dobbeltblind måde; hverken deltageren eller studieholdet kender tildelingen.

Metformin, undersøgelsesmedicinen, reducerer efterspørgslen efter insulin ved type 2-diabetes (T2D). adAPT vil teste, om metformin også kan reducere insulinbehovet hos børn med risiko for type 1-diabetes (T1D). adAPT har et adaptivt design, hvor hvert trin informerer det næste med progression, afhænger af de tidligere trins resultat. Trin 1 udsætter hver deltager for metformin eller placebo i fire måneder, hvorefter de problemfrit går ind i trin 2. Men fordi rekrutteringen ruller over 15 måneder de, der rekrutteres tidligt, vil være gået ind i trin 2, før nogle overhovedet når trin 1. Følgelig skitserer protokollen og indsendelsen også trin 2.

Et vellykket trin 1 vil føre til et klinisk resultatforsøg (trin 2 og 3), som, hvis det lykkes, fundamentalt vil ændre vores forståelse af, hvad der forårsager diabetes, og hvordan man forebygger det. Trin 1 er påkrævet for at bekræfte, at adAPT-forsøgsdesign er opnåeligt. Resultatevaluering vil blive gennemført efter 21 måneder. Fase 2 (proof-of-concept) vil teste, om metformin kan bremse udviklingen af ​​diabetes. Resultatdataformularen trin 1 giver mulighed for at beregne kraft til at drive det antal deltagere, der kræves til undersøgelsen for trin 2 (og 3). Det foreslås, at når kraften og dermed befolkningstallene er etableret for trin 2 (ud med denne protokol), vil nye deltagere gå ind i trin 1 via screening og følge den etablerede forsøgsvej.

Diabetes biologiske markører vil blive målt og formelt vurderet i slutningen af ​​trin 2 efter 36 måneder. Trin 3 vil forekomme, hvis metforminbehandling i fase 2 viser sig at være bedre end placebo til at bremse udviklingen af ​​diabetes. Trin 3 vil yderligere undersøge udviklingen af ​​diabetes mellem grupperne ved hjælp af biologiske markører og kliniske resultater efter fem år.

Børn/unge i alderen 5-16 år (inklusive) på screeningstidspunktet, og som er søskende eller afkom af personer diagnosticeret med type 1-diabetes før 25 års alderen, er berettiget til at blive inviteret til at deltage i screeningsfasen af ​​adAPT. Familier/børn vil blive inviteret til at deltage i screening og vil blive informeret om undersøgelsen via invitationsbrev (via indekset T1D patient) fra deres udpegede kliniker/Principal Investigator (PI) eller via deres familiepraktiserende læge gennem Scottish Primary Care Research Network/Clinical Research Netværk (SPCRN/CRN). Derudover kan potentielle deltagere kontakte undersøgelsesteamet uafhængigt (selvhenvisning) som svar på medier/presse og internetdækning. De, der inviteres via brev, vil blive bedt om enten at returnere svarsedlen eller ringe/Short Message Service (SMS)/e-maile undersøgelsesteamet for at tilmelde deres interesse.

Forældre og barn alderssvarende screeningsoplysninger vil blive givet, og skriftligt samtykke og samtykke vil blive udfyldt. Samtykke/samtykke sker først, når der er gået minimum 24 timer fra studieoplysningsudlevering.

Screening vil finde sted på klinisk passende steder. Screening kræver en lille ikke-fastende blodprøve (3,5 ml). Deltagerne vil blive tilbudt lokalbedøvelse, inden blodprøven tages.

Denne prøve vil blive testet for fire ø-relaterede antistoffer. To eller flere antistoffer vil udlede en positiv test, mens en eller flere vil afslutte en negativ test. Det forventes, at ca. 5 % af den screenede befolkning vil præsentere med positive resultater og dermed 40 % risiko for diabetes over 5 år og dermed er berettiget til at blive inviteret ind i fase 1 af undersøgelsen. Det forventes, at 95 % af de screenede personer vil teste negative, og deres deltagelse vil afsluttes (bortset fra fjerndatakobling vedrørende diabetesdiagnose i 10 år efter deltagelse i undersøgelsen). Antistoftestene sendes til studiets partnerlaboratorium i Bristol, Storbritannien (UK), og resultaterne er tilgængelige inden for en tidsramme på 8 uger.

Antistofpositive deltagere/familier vil modtage en resultatkonsultation og en invitation til undersøgelsens interventionsstadium. Der vil blive udleveret alderssvarende informationsark til børn/unge ud over forældre/værgeoplysninger.

Hvis barn/ungdom og forældre/værge giver samtykke til deltager i RCT-fasen, vil følgende besøg finde sted:

Etape 1 måned 0 (M0) besøg - varer cirka 2,5 til 3 timer:

Mål deltagerhøjde, vægt og taljeomkreds. Uringraviditetstest for alle kvindelige menstruerende deltagere. Topisk anæstesi vil blive tilbudt og anvendt, hvis deltageren er indforstået. (Efter vurdering af anæstesi) vil der blive indsat en kanyle til blodprøvetagning.

Sikkerhedsblodprøver til måling af fastende glukoseniveauer, fuld blodtælling, leverfunktion, urinstof og elektrolytter. Prøver sendt til lokale National Health Service (NHS) hospital akkrediterede laboratorier.

Undersøg blodprøver: Antistoffer, immunologi, deoxyribonukleinsyre (DNA -med samtykke og vitamin B12.

Mixed Meal Tolerance Testing (MMTT) baselineprøver (insulin, C-peptid og glukose) efterfulgt af Ensure Plus (eller tilsvarende) drik med 6 ml pr. kg dosis (maksimalt 360 ml) med yderligere 4 blodprøver med 30 minutters intervaller (via in situ kanyle) i 2 timer; Tidspunkter: 0, 30, 60, 90, 120 minutter.

Randomisering vil ske efter berettigelseskriterier og gennemgang af sikkerhedsprøveresultater af PI. Hvis deltageren ikke er kvalificeret, vil deltageren og forælderen blive informeret om begrundelsen for manglende egnethed, og deltagerens familielæge vil blive informeret om eventuelle klinisk signifikante fund (med samtykke). Deltagerne vil blive forsynet med undersøgelsesmedicin (Metformin eller placebo) og givet instruktioner om dosis og administration efter randomisering har fundet sted ved M0 besøg.

Hvis berettiget, kan mere end én søskende screenes og, hvis seropositiv, rekrutteres. For at undgå behandlingskontaminering vil de nærmeste familiemedlemmer blive allokeret til samme behandlingsgruppe, hvor det første testede familiemedlem er det, der er tilfældigt allokeret.

Den nødvendige dosis af undersøgelsesmedicin beregnes ved hjælp af deltagerens vægt ved hjælp af en doseringsalgoritme ved hjælp af 2,5 kg intervaller til nærmeste 0,5 ml.

Ved påbegyndelse af behandlingen kan metformin forårsage gastrisk intolerance, og for at minimere bivirkninger i de første to uger vil deltagerne blive bedt om at tage 10 mg/kg én gang dagligt - halvdelen af ​​måldosis. Medicin indgives/indtages oralt.

Måned 0 + 2 uger:

Forskningssygeplejersken vil kontakte forælderen/deltageren for at gennemgå tolerabiliteten og, hvis det tolereres, øge til to gange daglig dosering på 10 mg/kg og vurdere bivirkningsprofilen. Ny skriftlig doseringsinstruktion vil blive leveret. Hvis deltageren ikke tåler dosis, vil de blive trukket tilbage fra undersøgelsen.

Måned 1 Besøg - varer cirka 2,5 til 3 timer:

Procedurerne er de samme som M0 uden en antistofblodprøve. Studiemedicin øges til måldosis på 20 mg/kg to gange dagligt. Deltagerne får ny skriftlig doseringsinstruktion.

Måned 1 + 1 uge:

Forskningssygeplejersken vil ringe til forælderen/deltageren for at gennemgå tolerancen af ​​optitreret dosis og vurdere bivirkningsprofilen. Hvis dosis ikke tolereres, vil deres dosis blive reduceret til den tidligere tolererede dosis på 10 mg/kg, to gange dagligt, som vil fortsætte i resten af ​​forsøget. Hvis der forekommer nedtitrering, vil der blive givet nye skriftlige doseringsinstruktioner.

Måned 4, 8, 12, 18 (sen fase 2: 24, 30, 36) - varer cirka 2,5 til 3 timer:

Procedurerne er de samme som M0 med antistofprøve. Klinisk signifikante resultater vil rapporteres i henhold til lokale laboratorieområder og protokol.

Måned 1, 2 og 3 og hver 3. måned eller efter behov vil forskningssygeplejersken kontakte forælder/deltager for at vurdere bivirkningsprofilen.