Autoimmun-Diabetes-Beschleuniger-Präventionsstudie (adAPT)

adAPT ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-IV-Studie.

Metformin, ein zugelassenes Medikament, wird aber mit seiner aktuellen Zulassung (off-label) getestet. Die Teilnehmer erhalten doppelblind entweder Metformin (flüssig) oder ein passendes Placebo; Weder der Teilnehmer noch das Studienteam kennen die Zuordnung.

Metformin, das Studienmedikament, reduziert den Insulinbedarf bei Typ-2-Diabetes (T2D). adAPT wird testen, ob Metformin auch den Insulinbedarf bei Kindern mit einem Risiko für Typ-1-Diabetes (T1D) senken kann. adAPT hat ein adaptives Design, bei dem jede Stufe die nächste mit Progression informiert, abhängig vom Ergebnis der vorherigen Stufe. Stufe 1 setzt jeden Teilnehmer vier Monate lang Metformin oder Placebo aus, wonach sie nahtlos in Stufe 2 eintreten. Da die Rekrutierung jedoch viele über 15 Monate dauert Diejenigen, die früh rekrutiert werden, werden in Phase 2 eingetreten sein, bevor einige sogar Phase 1 erreichen. Dementsprechend skizzieren das Protokoll und die Einreichung auch die Phase 2.

Eine erfolgreiche Stufe 1 wird zu einer klinischen Ergebnisstudie (Stufen 2 und 3) führen, die bei Erfolg unser Verständnis darüber, was Diabetes verursacht und wie man ihn verhindern kann, grundlegend verändern wird. Stufe 1 ist erforderlich, um zu bestätigen, dass das adAPT-Studiendesign realisierbar ist. Die Ergebnisbewertung wird nach 21 Monaten durchgeführt. Stufe 2 (Proof-of-Concept) wird testen, ob Metformin die Entwicklung von Diabetes verlangsamen kann. Die Ergebnisdaten aus Stufe 1 ermöglichen die Berechnung der Leistung, um die Anzahl der Teilnehmer zu erreichen, die für die Studie für die Stufen 2 (und 3) erforderlich sind. Es wird vorgeschlagen, dass, sobald die Leistung und damit die Populationszahlen für Stufe 2 (aus diesem Protokoll) festgelegt sind, neue Teilnehmer über Screening in Stufe 1 eintreten und dem etablierten Versuchspfad folgen.

Am Ende von Stufe 2, nach 36 Monaten, werden die biologischen Diabetesmarker gemessen und offiziell bewertet. Stadium 3 wird eintreten, wenn die Behandlung mit Metformin in Stadium 2 nachweislich besser als Placebo ist, um die Entwicklung von Diabetes zu verlangsamen. Stufe 3 wird die Entwicklung von Diabetes zwischen den Gruppen weiter untersuchen, wobei biologische Marker und klinische Ergebnisse nach fünf Jahren verwendet werden.

Kinder/Jugendliche, die zum Zeitpunkt des Screenings zwischen 5 und 16 Jahren (einschließlich) alt sind und Geschwister oder Nachkommen von Menschen sind, bei denen Typ-1-Diabetes vor dem 25. Lebensjahr diagnostiziert wurde, können zur Teilnahme an der Screening-Phase von adAPT eingeladen werden. Familien/Kinder werden zur Teilnahme am Screening eingeladen und per Einladungsschreiben (über den Index-T1D-Patienten) von ihrem designierten Kliniker/Principal Investigator (PI) oder über ihren Hausarzt über das Scottish Primary Care Research Network/Clinical Research über die Studie informiert Netzwerk (SPCRN/CRN). Darüber hinaus können potenzielle Teilnehmer das Studienteam als Reaktion auf Medien-/Presse- und Internetberichterstattung unabhängig kontaktieren (Eigenempfehlung). Per Brief eingeladene Personen werden gebeten, entweder den Antwortschein zurückzusenden oder das Studienteam anzurufen/Short Message Service (SMS)/E-Mail zu senden, um ihr Interesse zu bekunden.

Es werden altersgerechte Screening-Informationen für Eltern und Kind bereitgestellt und die schriftliche Zustimmung und Zustimmung wird ausgefüllt. Die Einwilligung/Zustimmung erfolgt erst nach Ablauf von mindestens 24 Stunden nach Bereitstellung der Studieninformationen.

Das Screening findet an klinisch geeigneten Orten statt. Das Screening erfordert eine kleine nicht nüchterne Blutprobe (3,5 ml). Den Teilnehmern wird vor der Blutentnahme eine topische Anästhesie angeboten.

Diese Probe wird auf vier Insel-bezogene Antikörper getestet. Zwei oder mehr Antikörper lassen auf einen positiven Test schließen, während einer oder weniger auf einen negativen Test schließen. Es wird erwartet, dass etwa 5 % der gescreenten Population positive Ergebnisse und damit ein Diabetesrisiko von 40 % über 5 Jahre aufweisen und somit für eine Einladung zu Phase 1 der Studie in Frage kommen. Es wird erwartet, dass 95 % der gescreenten Personen negativ getestet werden und ihre Teilnahme abgeschlossen wird (mit Ausnahme der Ferndatenverknüpfung in Bezug auf die Diabetesdiagnose für 10 Jahre nach Studienteilnahme). Die Antikörpertests werden an das Partnerlabor der Studie in Bristol, Vereinigtes Königreich (UK), geschickt, wobei die Ergebnisse innerhalb von 8 Wochen verfügbar sind.

Antikörper-positive Teilnehmer/Familien erhalten eine Ergebnisberatung und eine Einladung zur Interventionsphase der Studie. Für Kinder/Jugendliche werden neben Eltern-/Erziehungsberechtigteninformationen auch altersgerechte Informationsblätter zur Verfügung gestellt.

Wenn Kind/Jugendlicher und Elternteil/Erziehungsberechtigter der Teilnahme an der RCT-Phase zustimmen/zustimmen, finden die folgenden Besuche statt:

Stufe 1 Monat 0 (M0) Besuch - Dauer ca. 2,5 bis 3 Stunden:

Messen Sie die Größe, das Gewicht und den Taillenumfang der Teilnehmer. Urin-Schwangerschaftstest für alle menstruierenden weiblichen Teilnehmerinnen. Topische Anästhesie wird angeboten und angewendet, wenn der Teilnehmer einverstanden ist. (Nach Beurteilung der Anästhesie) wird eine Kanüle zur Blutentnahme eingeführt.

Sicherheitsblutproben zur Bestimmung des Nüchternglukosespiegels, des großen Blutbildes, der Leberfunktion, des Harnstoffs und der Elektrolyte. Proben, die an akkreditierte Labore des örtlichen National Health Service (NHS) Krankenhauses gesendet werden.

Forschungsblutproben: Antikörper, Immunologie, Desoxyribonukleinsäure (DNA - mit Zustimmung und Vitamin B12.

Mischmahlzeiten-Toleranztest (MMTT)-Grundlinienproben (Insulin, C-Peptid und Glukose), gefolgt von 6 ml (maximal 360 ml) des Getränks „Sicheres Plus“ (oder gleichwertig) mit 6 ml pro kg Dosis (maximal 360 ml), wobei 4 weitere Bluttests in 30-Minuten-Intervallen (über das In-situ-Kanüle) für 2 Stunden; Zeitpunkte: 0, 30, 60, 90, 120 Minuten.

Die Randomisierung erfolgt gemäß den Zulassungskriterien und der Überprüfung der Ergebnisse der Sicherheitsproben durch PI. Wenn der Teilnehmer nicht teilnahmeberechtigt ist, werden der Teilnehmer und die Eltern über die Gründe für die Nichtteilnahme informiert und der Hausarzt des Teilnehmers wird über alle klinisch signifikanten Befunde informiert (mit Zustimmung). Die Teilnehmer erhalten die Studienmedikation (Metformin oder Placebo) und Anweisungen zur Dosierung und Verabreichung, nachdem die Randomisierung beim M0-Besuch stattgefunden hat.

Falls geeignet, können mehr als ein Geschwister gescreent und, falls seropositiv, rekrutiert werden. Um eine Behandlungskontamination zu vermeiden, werden unmittelbare Familienmitglieder derselben Behandlungsgruppe zugeteilt, wobei das erste getestete Familienmitglied dasjenige ist, das nach dem Zufallsprinzip zugeteilt wird.

Die erforderliche Studienmedikationsdosis wird anhand des Gewichts des Teilnehmers unter Verwendung eines Dosierungsalgorithmus unter Verwendung von 2,5-kg-Schritten auf die nächsten 0,5 ml berechnet.

Zu Beginn der Behandlung kann Metformin Magenunverträglichkeit hervorrufen, daher werden die Teilnehmer aufgefordert, in den ersten zwei Wochen einmal täglich 10 mg/kg – die Hälfte der Zieldosis – einzunehmen, um Nebenwirkungen zu minimieren. Medikamente werden oral verabreicht/eingenommen.

Monat 0 + 2 Wochen:

Die Forschungskrankenschwester wird sich mit dem Elternteil/Teilnehmer in Verbindung setzen, um die Verträglichkeit zu überprüfen und bei Verträglichkeit die Dosis auf zweimal täglich 10 mg/kg zu erhöhen und das Nebenwirkungsprofil zu bewerten. Neue schriftliche Dosierungsanweisungen werden zur Verfügung gestellt. Wenn der Teilnehmer die Dosis nicht verträgt, wird er aus der Studie genommen.

Monat 1 Besuch - Dauer etwa 2,5 bis 3 Stunden:

Die Verfahren sind die gleichen wie bei M0 ohne eine Antikörper-Blutprobe. Die Studienmedikation wird zweimal täglich auf die Zieldosis von 20 mg/kg erhöht. Die Teilnehmer erhalten eine neue schriftliche Dosierungsanleitung.

Monat 1 + 1 Woche:

Die Forschungsschwester wird den Elternteil/Teilnehmer anrufen, um die Verträglichkeit der hochtitrierten Dosis zu überprüfen und das Nebenwirkungsprofil zu bewerten. Wenn die Dosis nicht vertragen wird, wird ihre Dosis auf die zuvor tolerierte Dosis von 10 mg/kg zweimal täglich reduziert, was für den Rest der Studie fortgesetzt wird. Wenn eine Abtitration erfolgt, werden neue schriftliche Dosierungsanweisungen bereitgestellt.

Monat 4, 8, 12, 18 (spätes Stadium 2: 24, 30, 36) – Dauer ca. 2,5 bis 3 Stunden:

Die Verfahren sind die gleichen wie bei M0 mit Antikörperprobe. Klinisch signifikante Ergebnisse werden gemäß den örtlichen Laborbereichen und Protokollen berichtet.

In den Monaten 1, 2 und 3 und alle 3 Monate oder nach Bedarf wird sich die Forschungskrankenschwester mit den Eltern/Teilnehmern in Verbindung setzen, um das Nebenwirkungsprofil zu bewerten.