Испытание средства профилактики аутоиммунного диабета (adAPT)

adAPT — это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование IV фазы.

Метформин, лицензированное лекарство, но будет тестироваться с его текущей лицензией (не по прямому назначению). Участники будут либо получать метформин (жидкость), либо соответствующее плацебо двойным слепым методом; ни участник, ни исследовательская группа не будут знать распределения.

Метформин, исследуемый препарат, снижает потребность в инсулине при диабете 2 типа (СД2). AdAPT проверит, может ли метформин также снизить потребность в инсулине у детей с риском развития диабета 1 типа (СД1). AdAPT имеет адаптивный дизайн, при этом каждый этап информирует о следующем, а прогресс зависит от результатов предыдущих этапов. На этапе 1 каждый участник подвергается воздействию метформина или плацебо в течение четырех месяцев, после чего они плавно переходят на этап 2. Однако, поскольку набор длится более 15 месяцев, многие из те, кто набран раньше, перейдут на этап 2 еще до того, как некоторые достигнут этапа 1. Соответственно, в протоколе и представлении также описывается этап 2.

Успешный этап 1 приведет к клиническим испытаниям результатов (этапы 2 и 3), которые, в случае успеха, коренным образом изменят наше понимание того, что вызывает диабет и как его предотвратить. Этап 1 необходим для подтверждения того, что дизайн испытания adAPT достижим. Оценка результатов будет проводиться через 21 месяц. На этапе 2 (проверка концепции) будет проверено, может ли метформин замедлить развитие диабета. Данные о результатах этапа 1 позволят рассчитать мощность для управления количеством участников, необходимых для исследования на этапах 2 (и 3). Предполагается, что после того, как мощность и, следовательно, численность населения будут установлены для Этапа 2 (вне этого протокола), новые участники перейдут на Стадию 1 через скрининг и будут следовать установленному пути испытаний.

Биологические маркеры диабета будут измерены и официально оценены в конце этапа 2, через 36 месяцев. Стадия 3 наступит, если будет доказано, что лечение метформином на стадии 2 лучше, чем плацебо, для замедления развития диабета. На этапе 3 будет дополнительно изучено развитие диабета между группами с использованием биологических маркеров и клинических результатов через пять лет.

Дети/подростки в возрасте от 5 до 16 лет (включительно) на момент скрининга, являющиеся братьями и сестрами или потомками людей, у которых был диагностирован диабет 1 типа в возрасте до 25 лет, имеют право быть приглашенными для участия в этапе скрининга adAPT. Семьи/дети будут приглашены для участия в скрининге и будут проинформированы об исследовании письмом-приглашением (через индексного пациента с СД1) от назначенного им клинициста/главного исследователя (PI) или через своего семейного врача через Шотландскую исследовательскую сеть первичной медико-санитарной помощи/клинические исследования. Сеть (SPCRN/CRN). Кроме того, потенциальные участники могут связаться с исследовательской группой самостоятельно (самонаправление) в ответ на сообщения в СМИ/прессе и Интернете. Тем, кто приглашен в письме, будет предложено либо вернуть бланк ответа, либо позвонить/Служба коротких сообщений (SMS)/отправить электронное письмо в исследовательскую группу, чтобы заявить о своем интересе.

Будет предоставлена ​​информация о скрининге, соответствующая возрасту родителей и детей, а также будет оформлено письменное согласие и согласие. Согласие/согласие будет получено только по истечении как минимум 24 часов с момента предоставления информации об исследовании.

Скрининг будет проходить в клинически подходящих местах. Для скрининга требуется небольшой образец крови не натощак (3,5 мл). Перед взятием образца крови участникам будет предложена местная анестезия.

Этот образец будет протестирован на наличие четырех антител, связанных с островками. Два или более антител будут свидетельствовать о положительном тесте, а одно или менее - об отрицательном. Ожидается, что примерно 5% обследованного населения будут иметь положительные результаты и, следовательно, 40%-й риск развития диабета в течение 5 лет, и, таким образом, будут иметь право быть приглашенными на 1-й этап исследования. Ожидается, что 95% людей, прошедших скрининг, получат отрицательный результат, и их участие завершится (за исключением удаленной связи данных, касающихся диагноза диабета, в течение 10 лет после участия в исследовании). Тесты на антитела отправляются в партнерскую лабораторию исследования в Бристоле, Соединенное Королевство (Великобритания), а результаты доступны в течение 8 недель.

Участники/семьи с положительным результатом на антитела получат консультацию по результатам и приглашение на интервенционный этап исследования. Для детей/подростков будут предоставлены соответствующие возрасту информационные листы в дополнение к информации о родителях/опекунах.

Если ребенок/подросток и родитель/опекун дают согласие/согласие на участие в этапе RCT, будут иметь место следующие визиты:

Посещение на этапе 1, месяц 0 (M0) — примерно от 2,5 до 3 часов:

Измерьте рост, вес и окружность талии участников. Тест мочи на беременность для всех участников женского пола с менструацией. Местная анестезия будет предложена и применена, если участник согласен. (После оценки анестезии) будет вставлена ​​канюля для забора крови.

Безопасные образцы крови для измерения уровня глюкозы натощак, общего анализа крови, функции печени, мочевины и электролитов. Образцы отправлены в местные лаборатории, аккредитованные больницей Национальной службы здравоохранения (NHS).

Исследования образцов крови: Антитела, Иммунология, дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК - с согласия) и витамин В12.

Тесты на переносимость смешанного приема пищи (MMTT) базовые образцы (инсулин, С-пептид и глюкоза) с последующим выпивкой «Ensure Plus» (или эквивалентным) в дозе 6 мл на кг (максимум 360 мл) с получением 4 дополнительных анализов крови с 30-минутными интервалами (через in situ канюля) в течение 2 часов; Точки времени: 0, 30, 60, 90, 120 минут.

Рандомизация будет происходить в соответствии с критериями приемлемости и проверкой результатов проб безопасности PI. Если участник не соответствует требованиям, участник и родитель будут проинформированы о причинах неприемлемости, а семейный врач участника будет проинформирован о любых клинически значимых результатах (с согласия). Участникам будет предоставлено исследуемое лекарство (метформин или плацебо) и даны инструкции по дозировке и способу введения после рандомизации во время визита M0.

При наличии права можно провести скрининг нескольких братьев и сестер и, если они сероположительны, набрать их. Чтобы избежать контаминации лечением, ближайшие члены семьи будут распределены в одну и ту же группу лечения, причем первый член семьи, прошедший тестирование, будет случайным образом распределен.

Требуемая доза исследуемого препарата рассчитывается на основе веса участника с использованием алгоритма дозирования с шагом 2,5 кг с точностью до 0,5 мл.

В начале лечения метформин может вызывать желудочную непереносимость, поэтому для минимизации побочных эффектов в течение первых двух недель участникам будет предложено принимать один раз в день 10 мг/кг - половину целевой дозы. Лекарство вводят/принимают перорально.

Месяц 0 + 2 недели:

Медсестра-исследователь свяжется с родителем/участником, чтобы оценить переносимость и, если она переносится, увеличить дозу до 10 мг/кг два раза в день, а также оценить профиль нежелательных явлений. Будут предоставлены новые письменные инструкции по дозированию. Если участник не переносит дозу, он будет исключен из исследования.

Посещение 1-го месяца - продолжительностью примерно от 2,5 до 3 часов:

Процедуры такие же, как и для M0 без образца крови на антитела. Исследуемый препарат увеличивают до целевой дозы 20 мг/кг два раза в день. Участникам предоставляются новые письменные инструкции по дозировке.

Месяц 1 + 1 неделя:

Медсестра-исследователь позвонит родителю/участнику, чтобы проверить переносимость увеличенной дозы и оценить профиль нежелательных явлений. Если доза непереносима, их доза будет снижена до предыдущей переносимой дозы 10 мг/кг два раза в день, которая будет продолжаться до конца испытания. В случае снижения титрования будут предоставлены новые письменные инструкции по дозированию.

Месяц 4, 8, 12, 18 (поздняя стадия 2: 24, 30, 36) — примерно от 2,5 до 3 часов:

Процедуры такие же, как и для M0 с образцом антител. Клинически значимые результаты будут сообщаться в соответствии с местными лабораторными диапазонами и протоколом.

Месяцы 1, 2 и 3 и каждые 3 месяца или по мере необходимости медицинская сестра-исследователь будет связываться с родителями/участниками для оценки профиля нежелательных явлений.