Prova di prevenzione dell'acceleratore del diabete autoimmune (adAPT)

adAPT è uno studio clinico di fase IV randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo.

Metformina, un medicinale autorizzato ma sarà testato con la sua attuale licenza (off-label). I partecipanti riceveranno metformina (liquida) o placebo abbinato in doppio cieco; né il partecipante né il gruppo di studio conosceranno l'assegnazione.

La metformina, il farmaco in studio, riduce la domanda di insulina nel diabete di tipo 2 (T2D). adAPT verificherà se la metformina può anche ridurre la domanda di insulina nei bambini a rischio di diabete di tipo 1 (T1D). adAPT ha un design adattivo con ogni fase che informa la successiva con la progressione dipende dall'esito delle fasi precedenti La fase 1 espone ciascun partecipante a metformina o placebo per quattro mesi, dopodiché entra senza problemi nella fase 2. Tuttavia, poiché il reclutamento si estende su 15 mesi, molti di quelli reclutati all'inizio saranno entrati nella Fase 2 prima ancora che alcuni raggiungano la Fase 1. Di conseguenza, il protocollo e la presentazione delineano anche le Fasi 2.

Una fase 1 di successo porterà a una sperimentazione clinica sui risultati (fasi 2 e 3) che, in caso di successo, cambierà radicalmente la nostra comprensione di ciò che causa il diabete e di come prevenirlo. La fase 1 è necessaria per confermare che il progetto di prova adAPT è realizzabile. La valutazione dei risultati sarà intrapresa a 21 mesi. La fase 2 (proof-of-concept) verificherà se la metformina può rallentare lo sviluppo del diabete. I dati sui risultati della Fase 1 consentiranno di calcolare la potenza per guidare il numero di partecipanti richiesti per lo studio per le Fasi 2 (e 3). Si propone che una volta stabilito il potere e quindi i numeri della popolazione per la Fase 2 (fuori da questo protocollo), i nuovi partecipanti entrino nella Fase 1 tramite lo screening e seguano il percorso di prova stabilito.

I marcatori biologici del diabete saranno misurati e formalmente valutati alla fine della Fase 2, dopo 36 mesi. La fase 3 si verificherà se il trattamento con metformina nella fase 2 si dimostra migliore del placebo per rallentare lo sviluppo del diabete. La fase 3 esaminerà ulteriormente lo sviluppo del diabete tra i gruppi, utilizzando marcatori biologici e risultati clinici a cinque anni.

I bambini/adolescenti di età compresa tra 5 e 16 anni (inclusi) al momento dello screening e che sono fratelli o figli di persone con diagnosi di diabete di tipo 1 prima dei 25 anni possono essere invitati a partecipare alla fase di screening di adAPT. Le famiglie/bambini saranno invitati a partecipare allo screening e saranno informati dello studio tramite lettera di invito (tramite il paziente indice T1D) dal loro medico designato/Principal Investigator (PI) o tramite il loro medico di famiglia attraverso la Scottish Primary Care Research Network/Clinical Research Rete (SPCRN/CRN). Inoltre, i potenziali partecipanti possono contattare il gruppo di studio in modo indipendente (autoriferimento) in risposta alla copertura dei media/stampa e Internet. Agli invitati tramite lettera sarà richiesto di restituire il tagliando di risposta o di chiamare/SMS (Short Message Service)/e-mail il gruppo di studio per registrare il loro interesse.

Saranno fornite informazioni di screening adeguate all'età di genitori e figli e il consenso scritto e il consenso saranno completati. Il consenso/assenso avverrà solo dopo che è trascorso un minimo di 24 ore dalla fornitura delle informazioni sullo studio.

Lo screening si svolgerà in luoghi clinicamente appropriati. Lo screening richiede un piccolo campione di sangue non a digiuno (3,5 ml). Ai partecipanti verrà offerta l'anestesia topica prima del prelievo del campione di sangue.

Questo campione verrà testato per quattro anticorpi correlati alle isole. Due o più anticorpi dedurranno un test positivo, mentre uno o meno concluderà un test negativo. Si prevede che circa il 5% della popolazione sottoposta a screening presenterà risultati positivi e quindi un rischio del 40% di diabete nell'arco di 5 anni e quindi potrà essere invitato alla Fase 1 dello studio. Si prevede che il 95% delle persone sottoposte a screening risulterà negativo e la loro partecipazione si concluderà (ad eccezione del collegamento remoto dei dati relativo alla diagnosi del diabete per 10 anni dopo la partecipazione allo studio). I test anticorpali vengono inviati al laboratorio partner dello studio a Bristol, nel Regno Unito (Regno Unito), con risultati disponibili entro un periodo di 8 settimane.

I partecipanti/famiglie positivi agli anticorpi riceveranno una consultazione sui risultati e un invito alla fase di intervento dello studio. Saranno fornite schede informative adeguate all'età per bambini/adolescenti oltre alle informazioni dei genitori/tutori.

Se il bambino/adolescente e il genitore/tutore acconsentono/consentono di partecipare alla fase RCT, si svolgeranno le seguenti visite:

Visita della fase 1 mese 0 (M0) - della durata di circa 2,5-3 ore:

Misurare l'altezza, il peso e la circonferenza della vita del partecipante. Test di gravidanza sulle urine per tutte le partecipanti donne mestruate. L'anestesia topica sarà offerta e applicata se il partecipante è d'accordo. (Dopo la valutazione dell'anestesia) verrà inserita una cannula per il prelievo di sangue.

Campioni di sangue di sicurezza per misurare i livelli di glucosio a digiuno, emocromo, funzionalità epatica, urea ed elettroliti. Campioni inviati ai laboratori ospedalieri accreditati del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) locale.

Ricerca campioni di sangue: Anticorpi, Immunologia, acido desossiribonucleico (DNA -con consenso e Vitamina B12.

Campioni al basale del test di tolleranza al pasto misto (MMTT) (insulina, peptide C e glucosio) seguiti da una bevanda di 6 ml per kg (massimo 360 ml) di Guarantee Plus (o equivalente) con 4 ulteriori esami del sangue ottenuti a intervalli di 30 minuti (tramite il cannula in situ) per 2 ore; Punti temporali: 0, 30, 60, 90, 120 minuti.

La randomizzazione avverrà in base ai criteri di ammissibilità e alla revisione dei risultati del campione di sicurezza da parte del PI. Se il partecipante non è idoneo, il partecipante e il genitore saranno informati della motivazione della non ammissibilità e il medico di famiglia del partecipante sarà informato di eventuali risultati clinicamente significativi (con il consenso). Ai partecipanti verrà fornito il farmaco in studio (metformina o placebo) e verranno fornite istruzioni sulla dose e sulla somministrazione dopo che la randomizzazione è avvenuta alla visita M0.

Se idoneo, più di un fratello può essere sottoposto a screening e, se sieropositivo, reclutato. Per evitare la contaminazione del trattamento, i familiari stretti verranno assegnati allo stesso gruppo di trattamento, con il primo membro della famiglia testato che viene assegnato in modo casuale.

La dose del farmaco in studio richiesta viene calcolata utilizzando il peso del partecipante utilizzando un algoritmo di dosaggio utilizzando incrementi di 2,5 kg con l'approssimazione di 0,5 ml.

All'inizio del trattamento la metformina può causare intolleranza gastrica, pertanto per ridurre al minimo gli effetti collaterali per le prime due settimane ai partecipanti verrà richiesto di assumere una volta al giorno 10 mg/kg - metà della dose target. Il farmaco viene somministrato/assunto per via orale.

Mese 0 + 2 settimane:

L'infermiere ricercatore contatterà il genitore/partecipante per rivedere la tollerabilità e, se tollerato, aumentare a due dosi giornaliere di 10 mg/kg e valuterà il profilo degli eventi avversi. Verranno fornite nuove istruzioni scritte sul dosaggio. Se il partecipante non tollera la dose, verrà ritirato dallo studio.

Visita del mese 1 - della durata di circa 2,5-3 ore:

Le procedure sono le stesse di M0 senza un campione di sangue anticorpale. Il farmaco in studio viene aumentato alla dose target di 20 mg/kg, due volte al giorno. Ai partecipanti vengono fornite nuove istruzioni di dosaggio scritte.

Mese 1 + 1 settimana:

L'infermiere ricercatore telefonerà al genitore/partecipante per rivedere la tollerabilità della dose titolata e valutare il profilo degli eventi avversi. Se la dose non è tollerata, la loro dose verrà ridotta alla precedente dose tollerata di 10 mg/kg, due volte al giorno, che continuerà per il resto della sperimentazione. In caso di riduzione della titolazione, verranno fornite nuove istruzioni di dosaggio scritte.

Mese 4, 8, 12, 18, (Late Stage 2: 24, 30, 36) - della durata di circa 2,5-3 ore:

Le procedure sono le stesse di M0 con campione di anticorpi. I risultati clinici significativi verranno riportati secondo gli intervalli e il protocollo del laboratorio locale.

Mesi 1, 2 e 3 e ogni 3 mesi o secondo necessità l'infermiere ricercatore contatterà il genitore/partecipante per valutare il profilo degli eventi avversi.