Proef ter voorkoming van auto-immune diabetesversnellers (adAPT)

adAPT is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische fase IV-studie.

Metformine, een geregistreerd geneesmiddel, maar zal worden getest met de huidige licentie (off-label). Deelnemers krijgen dubbelblind metformine (vloeistof) of een gematchte placebo; noch de deelnemer, noch het studieteam zal de toewijzing kennen.

Metformine, de studiemedicatie, vermindert de behoefte aan insuline bij diabetes type 2 (T2D). adAPT zal testen of metformine ook de insulinebehoefte kan verminderen bij kinderen met een risico op diabetes type 1 (T1D). adAPT heeft een adaptief ontwerp waarbij elke fase de volgende informeert, waarbij de progressie afhangt van de uitkomst van de vorige stadia. Fase 1 stelt elke deelnemer gedurende vier maanden bloot aan metformine of placebo, waarna ze naadloos in fase 2 terechtkomen. degenen die vroeg zijn aangeworven, zullen fase 2 zijn binnengegaan voordat sommigen zelfs fase 1 hebben bereikt. Dienovereenkomstig schetsen het protocol en de indiening ook fase 2.

Een succesvolle fase 1 zal leiden tot een klinische uitkomststudie (fasen 2 en 3) die, indien succesvol, ons begrip van wat diabetes veroorzaakt en hoe dit te voorkomen fundamenteel zal veranderen. Fase 1 is vereist om te bevestigen dat het ontwerp van de adAPT-proef haalbaar is. Na 21 maanden vindt een evaluatie van de resultaten plaats. Fase 2 (proof-of-concept) zal testen of metformine de ontwikkeling van diabetes kan vertragen. Met het resultaatgegevensformulier Fase 1 kan het vermogen worden berekend om het aantal deelnemers te genereren dat nodig is voor de studie voor Fase 2 (en 3). Er wordt voorgesteld dat zodra het vermogen en dus het aantal inwoners is vastgesteld voor fase 2 (uit met dit protocol), nieuwe deelnemers fase 1 zullen betreden via screening en het vastgestelde proeftraject zullen volgen.

Biologische markers voor diabetes zullen worden gemeten en formeel beoordeeld aan het einde van fase 2, na 36 maanden. Fase 3 zal optreden als is bewezen dat behandeling met metformine in fase 2 beter is dan placebo voor het vertragen van de ontwikkeling van diabetes. Fase 3 zal de ontwikkeling van diabetes tussen de groepen verder onderzoeken, met behulp van biologische markers en klinische resultaten na vijf jaar.

Kinderen/adolescenten in de leeftijd van 5-16 jaar (inclusief) op het moment van screening en die broers of zussen of nakomelingen zijn van mensen met de diagnose diabetes type 1 vóór de leeftijd van 25 jaar komen in aanmerking om te worden uitgenodigd om deel te nemen aan de screeningsfase van adAPT. Gezinnen/kinderen zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan de screening en zullen op de hoogte worden gebracht van het onderzoek door middel van een uitnodigingsbrief (via de index T1D-patiënt) van hun aangewezen clinicus/Principal Investigator (PI) of via hun huisarts via Scottish Primary Care Research Network/Clinical Research Netwerk (SPCRN/CRN). Daarnaast kunnen potentiële deelnemers zelfstandig contact opnemen met het onderzoeksteam (zelfverwijzing) naar aanleiding van berichtgeving in de media/pers en internet. Degenen die per brief zijn uitgenodigd, zullen worden verzocht het antwoordstrookje terug te sturen of het onderzoeksteam te bellen/Short Message Service (sms)/e-mailen om hun interesse kenbaar te maken.

Ouder en kind passende screeninginformatie zal worden verstrekt en schriftelijke toestemming en instemming zullen worden ingevuld. Toestemming/instemming vindt pas plaats nadat minimaal 24 uur na studievoorlichting zijn verstreken.

Screening vindt plaats op klinisch geschikte locaties. Screening vereist een klein niet-nuchter bloedmonster (3,5 ml). Voorafgaand aan de bloedafname krijgen de deelnemers plaatselijke verdoving aangeboden.

Dit monster zal worden getest op vier eilandjesgerelateerde antilichamen. Twee of meer antilichamen zullen een positieve test afleiden, terwijl een of minder een negatieve test zal concluderen. Verwacht wordt dat ongeveer 5% van de gescreende populatie een positief resultaat zal presenteren en dus een risico van 40% op diabetes gedurende 5 jaar en dus in aanmerking komt om te worden uitgenodigd voor fase 1 van de studie. Verwacht wordt dat 95% van de gescreende mensen negatief zal testen en hun deelname zal worden beëindigd (behalve voor gegevenskoppeling op afstand met betrekking tot diabetesdiagnose gedurende 10 jaar na deelname aan het onderzoek). De antilichaamtesten worden verzonden naar het partnerlaboratorium van de studie in Bristol, Verenigd Koninkrijk (VK) en de resultaten zijn binnen een tijdsbestek van 8 weken beschikbaar.

Antilichaam-positieve deelnemers/families ontvangen een resultaatconsultatie en een uitnodiging voor de interventiefase van het onderzoek. Voor kinderen/adolescenten zullen naast de informatie voor ouders/voogd ook informatiebladen worden verstrekt die geschikt zijn voor de leeftijd.

Als kind/jongere en ouder/voogd instemming/toestemming geven aan deelnemer aan de RCT-fase vinden de volgende bezoeken plaats:

Fase 1 maand 0 (M0) bezoek - duurt ongeveer 2,5 tot 3 uur:

Meet de lengte, het gewicht en de middelomtrek van de deelnemer. Urinezwangerschapstest voor alle menstruerende vrouwelijke deelnemers. Topische anesthesie zal worden aangeboden en toegepast als de deelnemer daarmee instemt. (Na beoordeling van de anesthesie) wordt een canule ingebracht voor bloedafname.

Veiligheidsbloedmonsters om nuchtere glucosespiegels, volledig bloedbeeld, leverfunctie, ureum en elektrolyten te meten. Monsters verzonden naar lokale geaccrediteerde laboratoria van de National Health Service (NHS).

Onderzoek bloedmonsters: Antistoffen, Immunologie, desoxyribonucleïnezuur (DNA -met toestemming en Vitamine B12.

Mixed Meal Tolerance Testing (MMTT) basislijnmonsters (insuline, C-peptide en glucose) gevolgd door een Sure Plus-drankje (of equivalent) van 6 ml per kg dosis (maximaal 360 ml) met 4 extra bloedtesten met tussenpozen van 30 minuten (via de in situ canule) gedurende 2 uur; Tijdstippen: 0, 30, 60, 90, 120 minuten.

Randomisatie vindt plaats op basis van geschiktheidscriteria en beoordeling van resultaten van veiligheidsmonsters door PI. Als de deelnemer niet in aanmerking komt, worden de deelnemer en de ouder geïnformeerd over de reden voor het niet in aanmerking komen en wordt de huisarts van de deelnemer geïnformeerd over alle klinisch significante bevindingen (met toestemming). Deelnemers krijgen onderzoeksmedicatie (metformine of placebo) en krijgen instructies over dosis en toediening nadat randomisatie heeft plaatsgevonden tijdens het M0-bezoek.

Indien in aanmerking komend, kan meer dan één broer of zus worden gescreend en, indien seropositief, worden aangeworven. Om besmetting door de behandeling te voorkomen, worden naaste familieleden toegewezen aan dezelfde behandelingsgroep, waarbij het eerste geteste familielid degene is die willekeurig wordt toegewezen.

De vereiste studiemedicatiedosis wordt berekend aan de hand van het gewicht van de deelnemer met behulp van een doseringsalgoritme met stappen van 2,5 kg tot de dichtstbijzijnde 0,5 ml.

Bij aanvang van de behandeling kan metformine maagintolerantie veroorzaken. Om de bijwerkingen gedurende de eerste twee weken tot een minimum te beperken, wordt de deelnemers verzocht eenmaal daags 10 mg/kg in te nemen - de helft van de streefdosis. Medicatie wordt oraal toegediend/ingenomen.

Maand 0 + 2 weken:

Onderzoeksverpleegkundige zal contact opnemen met de ouder/deelnemer om de verdraagbaarheid te beoordelen en, indien getolereerd, te verhogen tot tweemaal daagse dosering van 10 mg/kg en zal het bijwerkingenprofiel beoordelen. Er zullen nieuwe schriftelijke doseringsinstructies worden verstrekt. Als de deelnemer de dosis niet verdraagt, wordt hij uit het onderzoek teruggetrokken.

Maand 1 Bezoek - duurt ongeveer 2,5 tot 3 uur:

Procedures zijn hetzelfde als M0 zonder een antilichaambloedmonster. Studiemedicatie wordt verhoogd tot de streefdosis van 20 mg/kg, tweemaal daags. Deelnemers krijgen nieuwe schriftelijke doseringsinstructies.

Maand 1 + 1 week:

Onderzoeksverpleegkundige zal de ouder/deelnemer bellen om de verdraagbaarheid van de getitreerde dosis te beoordelen en het bijwerkingenprofiel te beoordelen. Als de dosis niet wordt verdragen, wordt hun dosis verlaagd tot de eerder getolereerde dosis van 10 mg/kg, tweemaal daags, wat zal worden voortgezet voor de rest van de proef. Waar neerwaartse titratie optreedt, zullen nieuwe schriftelijke doseringsinstructies worden verstrekt.

Maand 4, 8, 12, 18, (late fase 2: 24, 30, 36) - duurt ongeveer 2,5 tot 3 uur:

Procedures zijn hetzelfde als M0 met antilichaammonster. Klinisch significante resultaten worden gerapporteerd volgens het lokale laboratoriumbereik en protocol.

Maanden 1, 2 en 3 en elke 3 maanden of indien nodig zal de onderzoeksverpleegkundige contact opnemen met de ouder/deelnemer om het bijwerkingenprofiel te beoordelen.