自身免疫性糖尿病加速剂预防试验 (adAPT)

adAPT 是一项随机双盲安慰剂对照的 IV 期临床试验。

二甲双胍，一种获得许可的药物，但将根据其当前许可（标签外）进行测试。 参与者将以双盲方式接受二甲双胍（液体）或匹配的安慰剂；参与者或研究团队都不会知道分配情况。

研究药物二甲双胍可减少 2 型糖尿病 (T2D) 患者对胰岛素的需求。 adAPT 将测试二甲双胍是否也能减少有患 1 型糖尿病 (T1D) 风险的儿童的胰岛素需求。 adAPT 具有自适应设计，每个阶段都会根据前一阶段的结果通知下一阶段进展情况 第一阶段让每个参与者接触二甲双胍或安慰剂四个月，之后他们无缝地进入第二阶段。然而，由于招募持续了 15 个月，许多那些早期招募的人将在一些人甚至到达第 1 阶段之前进入第 2 阶段。因此，协议和提交也概述了第 2 阶段。

第一阶段的成功将导致临床结果试验（第二和第三阶段），如果成功，将从根本上改变我们对糖尿病病因和预防方法的理解。 第 1 阶段需要确认 adAPT 试验设计是可以实现的。 将在 21 个月时进行结果评估。 第二阶段（概念验证）将测试二甲双胍是否可以减缓糖尿病的发展。 第 1 阶段的结果数据将允许计算功效，以驱动第 2 阶段（和第 3 阶段）研究所需的参与者人数。 建议一旦确定了第 2 阶段的功效和人口数量（在本协议之外），新参与者将通过筛选进入第 1 阶段并遵循既定的试验途径。

糖尿病生物标志物将在第 2 阶段结束时，即 36 个月后进行测量和正式评估。 如果第二阶段的二甲双胍治疗被证明比安慰剂更能减缓糖尿病的发展，那么第三阶段就会发生。 第 3 阶段将使用五年后的生物标志物和临床结果进一步调查各组之间糖尿病的发展情况。

筛选时年龄在 5-16 岁（含）之间并且是 25 岁之前被诊断患有 1 型糖尿病的人的兄弟姐妹或后代的儿童/青少年有资格被邀请参加 adAPT 的筛选阶段。 家庭/儿童将被邀请参加筛查，并将通过他们指定的临床医生/首席研究员 (PI) 的邀请函（通过指数 T1D 患者）或通过苏格兰初级保健研究网络/临床研究通过他们的家庭医生告知该研究网络（SPCRN/CRN）。 此外，潜在参与者可以根据媒体/新闻和互联网报道独立（自我推荐）联系研究团队。 通过信件邀请的人将被要求返回回执，或致电/短信服务 (SMS)/发送电子邮件给研究小组以登记他们的兴趣。

将提供父母和孩子适合年龄的筛选信息，并完成书面同意和同意。 只有在提供研究信息至少 24 小时后才会同意/同意。

筛查将在临床上合适的地点进行。 筛查需要少量非空腹血样（3.5 毫升）。 在采集血样之前，将向参与者提供局部麻醉。

该样本将检测四种胰岛相关抗体。 两种或多种抗体将推断为阳性测试，而一种或更少抗体将得出阴性测试结论。 预计大约 5% 的筛查人群将呈现阳性结果，因此 5 年内患糖尿病的风险为 40%，因此有资格被邀请进入研究的第 1 阶段。 预计 95% 的筛查人员将测试为阴性，他们的参与将结束（参与研究后 10 年与糖尿病诊断相关的远程数据链接除外）。 抗体测试将发布到该研究在英国布里斯托尔 (UK) 的合作实验室，结果将在 8 周的时间内提供。

抗体阳性参与者/家庭将收到结果咨询和研究干预阶段的邀请。 除父母/监护人信息外，还将为儿童/青少年提供适合年龄的信息表。

如果儿童/青少年和父母/监护人同意/同意参加 RCT 阶段，将进行以下访问：

第 1 阶段第 0 个月 (M0) 访问 - 持续约 2.5 至 3 小时：

测量参与者的身高、体重和腰围。 对所有经期女性参与者进行尿液妊娠试验。 如果参与者同意，将提供和应用局部麻醉。 （在评估麻醉后）将插入插管进行血液采样。

用于测量空腹血糖水平、全血细胞计数、肝功能、尿素和电解质的安全血液样本。 样品送到当地国家卫生服务 (NHS) 医院认可的实验室。

研究血液样本：抗体、免疫学、脱氧核糖核酸（经同意的 DNA 和维生素 B12。

混合膳食耐受性测试 (MMTT) 基线样本（胰岛素、C 肽和葡萄糖），然后以每千克剂量 6 毫升（最大 360 毫升）的 Ensure Plus（或等同物）饮用，并每隔 30 分钟进行 4 次进一步的血液测试（通过原位插管）2小时；时间点：0、30、60、90、120分钟。

随机化将根据资格标准和 PI 审查的安全样本结果进行。 如果参与者不符合资格，参与者和家长将被告知不符合资格的理由，并且参与者的家庭医生将被告知任何具有临床意义的发现（征得同意）。 在 M0 就诊时随机化后，将向参与者提供研究药物（二甲双胍或安慰剂）并提供剂量和给药说明。

如果符合条件，可以筛选一个以上的兄弟姐妹，如果血清反应呈阳性，则招募。 为避免治疗污染，直系亲属将被分配到同一治疗组，第一个接受检测的家庭成员将被随机分配。

所需的研究药物剂量是使用参与者的体重使用剂量算法计算的，该剂量算法使用 2.5 千克增量到最接近的 0.5 毫升。

在治疗开始时，二甲双胍会导致胃肠道不耐受，因此，为尽量减少前两周的副作用，参与者将被要求每天服用一次 10 毫克/千克 - 目标剂量的一半。 药物是口服给药/服用的。

第 0 个月 + 2 周：

研究护士将联系家长/参与者以审查耐受性，如果耐受性增加至每天两次 10mg/kg 的剂量，并将评估不良事件概况。 将提供新的书面剂量说明。 如果参与者不能耐受剂量，他们将退出研究。

第 1 个月访问 - 持续约 2.5 至 3 小时：

程序与 M0 相同，但没有抗体血样。 研究药物增加至目标剂量 20mg/kg，每日两次。 向参与者提供新的书面剂量说明。

第 1 个月 + 1 周：

研究护士将打电话给家长/参与者，以审查上调剂量的耐受性并评估不良事件概况。 如果剂量不耐受，他们的剂量将减少到之前的耐受剂量 10mg/kg，每天两次，这将持续到试验的剩余部分。 在出现滴定下降的情况下，将提供新的书面剂量说明。

第 4、8、12、18 个月（第 2 阶段后期：24、30、36）- 持续约 2.5 至 3 小时：

程序与抗体样本的 M0 相同。 将根据当地实验室范围和协议报告具有临床意义的结果。

第 1、2 和 3 个月以及每 3 个月或根据需要，研究护士将联系家长/参与者以评估不良事件概况。