Autoimmune Diabetes Accelerator Prevention Trial (adAPT)

adAPT to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne fazy IV.

Metformina, licencjonowany lek, ale zostanie przetestowana z aktualną licencją (poza wskazaniami). Uczestnicy otrzymają metforminę (płyn) lub dopasowane placebo w sposób podwójnie ślepy; ani uczestnik, ani zespół badawczy nie będą znali przydziału.

Metformina, badany lek, zmniejsza zapotrzebowanie na insulinę w cukrzycy typu 2 (T2D). AdAPT sprawdzi, czy metformina może również zmniejszać zapotrzebowanie na insulinę u dzieci zagrożonych cukrzycą typu 1 (T1D). adAPT ma adaptacyjny projekt, w którym każdy etap informuje, że następny etap zależy od wyników poprzednich etapów Etap 1 wystawia każdego uczestnika na działanie metforminy lub placebo przez cztery miesiące, po czym płynnie przechodzi do Etapu 2. Ponieważ jednak rekrutacja trwa 15 miesięcy, wielu osoby zrekrutowane wcześniej weszły do ​​Etapu 2, zanim niektóre osiągnęły Etap 1. W związku z tym protokół i zgłoszenie określają również Etapy 2.

Udany etap 1 doprowadzi do próby klinicznej (etapy 2 i 3), która, jeśli się powiedzie, zasadniczo zmieni nasze rozumienie przyczyn cukrzycy i sposobów jej zapobiegania. Etap 1 jest wymagany w celu potwierdzenia, że ​​projekt próbny adAPT jest wykonalny. Ocena wyników zostanie przeprowadzona po 21 miesiącach. Etap 2 (weryfikacja koncepcji) sprawdzi, czy metformina może spowolnić rozwój cukrzycy. Dane wynikowe z Etapu 1 pozwolą na obliczenie mocy potrzebnej do określenia liczby uczestników wymaganej do badania na Etapach 2 (i 3). Proponuje się, aby po ustaleniu mocy, a tym samym liczby ludności dla etapu 2 (z tym protokołem), nowi uczestnicy weszli do etapu 1 poprzez badanie przesiewowe i podążali ustaloną ścieżką próbną.

Biologiczne markery cukrzycy zostaną zmierzone i formalnie ocenione pod koniec Etapu 2, po 36 miesiącach. Etap 3 nastąpi, jeśli okaże się, że leczenie metforminą na etapie 2 jest lepsze niż placebo w spowalnianiu rozwoju cukrzycy. Etap 3 będzie dalej badał rozwój cukrzycy między grupami, z wykorzystaniem markerów biologicznych i wyników klinicznych po pięciu latach.

Dzieci/młodzież w wieku od 5 do 16 lat (włącznie) w momencie badania przesiewowego, które są rodzeństwem lub potomstwem osób, u których zdiagnozowano cukrzycę typu 1 przed ukończeniem 25 roku życia, mogą zostać zaproszone do udziału w fazie przesiewowej adAPT. Rodziny/dzieci zostaną zaproszone do udziału w badaniu przesiewowym i zostaną poinformowane o badaniu listem z zaproszeniem (za pośrednictwem pacjenta z indeksem T1D) od wyznaczonego klinicysty/głównego badacza (PI) lub za pośrednictwem lekarza rodzinnego za pośrednictwem Scottish Primary Care Research Network/Clinical Research Network Sieć (SPCRN/CRN). Ponadto potencjalni uczestnicy mogą samodzielnie kontaktować się z zespołem badawczym (samodzielnie) w odpowiedzi na doniesienia w mediach/prasie i internecie. Osoby zaproszone listownie zostaną poproszone o odesłanie formularza z odpowiedzią lub połączenie telefoniczne/SMS-em/wysłanie wiadomości e-mail do zespołu badawczego w celu zgłoszenia zainteresowania.

Zostaną dostarczone odpowiednie do wieku informacje dotyczące badań przesiewowych dla rodziców i dzieci oraz wypełniona zostanie pisemna zgoda i zgoda. Zgoda/zgoda nastąpi dopiero po upływie minimum 24 godzin od przekazania informacji o badaniu.

Badania przesiewowe będą odbywać się w klinicznie odpowiednich miejscach. Badanie przesiewowe wymaga pobrania małej próbki krwi nie na czczo (3,5 ml). Przed pobraniem krwi uczestnicy otrzymają znieczulenie miejscowe.

Ta próbka zostanie przetestowana na obecność czterech przeciwciał związanych z wysepkami. Dwa lub więcej przeciwciał wywnioskuje o pozytywnym wyniku testu, podczas gdy jedno lub mniej zakończy test negatywny. Przewiduje się, że około 5% badanej populacji uzyska pozytywne wyniki, a tym samym 40% ryzyko wystąpienia cukrzycy w ciągu 5 lat, a zatem kwalifikuje się do zaproszenia do Etapu 1 badania. Oczekuje się, że 95% osób poddanych badaniu przesiewowemu uzyska wynik negatywny, a ich udział zakończy się (z wyjątkiem zdalnego łączenia danych dotyczących diagnozy cukrzycy przez 10 lat po wzięciu udziału w badaniu). Testy na przeciwciała są wysyłane do laboratorium partnerskiego badania w Bristolu w Wielkiej Brytanii (Wielka Brytania), a wyniki są dostępne w ciągu 8 tygodni.

Uczestnicy/rodziny z dodatnim wynikiem przeciwciał otrzymają konsultację wyników i zaproszenie do etapu interwencji badania. Oprócz informacji dla rodziców/opiekunów dla dzieci/młodzieży zostaną dostarczone arkusze informacyjne dostosowane do wieku.

Jeśli dziecko/nastolatek i rodzic/opiekun wyrażą zgodę na udział w fazie RCT, odbędą się następujące wizyty:

Etap 1 Miesiąc 0 (M0) wizyta - trwająca około 2,5 do 3 godzin:

Zmierz wzrost, wagę i obwód talii uczestnika. Test ciążowy z moczu dla wszystkich miesiączkujących kobiet. Znieczulenie miejscowe zostanie zaoferowane i zastosowane, jeśli uczestnik wyrazi na to zgodę. (Po ocenie znieczulenia) zostanie wprowadzona kaniula do pobrania krwi.

Bezpieczne próbki krwi do pomiaru poziomu glukozy na czczo, pełnej morfologii krwi, czynności wątroby, mocznika i elektrolitów. Próbki wysłane do akredytowanych laboratoriów lokalnych szpitali National Health Service (NHS).

Badania krwi: Przeciwciała, Immunologia, Kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA - za zgodą i Witamina B12.

Wyjściowe próbki testu tolerancji posiłku (MMTT) (insulina, peptyd C i glukoza), a następnie napój Sure Plus (lub równoważny) w dawce 6 ml na kilogram masy ciała (maksymalnie 360 ​​ml) i 4 kolejne badania krwi wykonywane w odstępach 30-minutowych (za pomocą kaniuli in situ) przez 2 godziny; Punkty czasowe: 0, 30, 60, 90, 120 minut.

Randomizacja nastąpi po spełnieniu kryteriów kwalifikowalności i ocenie wyników próbek bezpieczeństwa przez PI. Jeśli uczestnik nie kwalifikuje się, uczestnik i rodzic zostaną poinformowani o powodach niekwalifikujących się, a lekarz rodzinny uczestnika zostanie poinformowany o wszelkich istotnych klinicznie ustaleniach (za zgodą). Uczestnicy otrzymają badany lek (metforminę lub placebo) oraz otrzymają instrukcje dotyczące dawki i sposobu podawania po randomizacji podczas wizyty M0.

Jeśli kwalifikuje się, więcej niż jedno rodzeństwo może zostać przebadane i, jeśli jest seropozytywne, zrekrutowane. Aby uniknąć kontaminacji leczenia, najbliżsi członkowie rodziny zostaną przydzieleni do tej samej grupy terapeutycznej, przy czym pierwszy zbadany członek rodziny zostanie losowo przydzielony.

Wymagana dawka badanego leku jest obliczana na podstawie wagi uczestnika przy użyciu algorytmu dawkowania z przyrostami co 2,5 kg z dokładnością do 0,5 ml.

Na początku leczenia metformina może powodować nietolerancję żołądkową, dlatego w celu zminimalizowania skutków ubocznych przez pierwsze dwa tygodnie uczestnicy będą przyjmowani raz na dobę w dawce 10 mg/kg – połowy dawki docelowej. Lek podaje się/przyjmuje doustnie.

Miesiąc 0 + 2 tygodnie:

Pielęgniarka badawcza skontaktuje się z rodzicem/uczestnikiem w celu oceny tolerancji i jeśli będzie tolerowana, zwiększy dawkę do 10 mg/kg dwa razy dziennie i oceni profil zdarzeń niepożądanych. Dostarczone zostaną nowe pisemne instrukcje dotyczące dawkowania. Jeśli uczestnik nie toleruje dawki, zostanie wycofany z badania.

Miesiąc 1 Wizyta - trwająca około 2,5 do 3 godzin:

Procedury są takie same jak w przypadku M0 bez próbki krwi z przeciwciałami. Badany lek zwiększa się do docelowej dawki 20 mg/kg, dwa razy dziennie. Uczestnicy otrzymują nowe pisemne instrukcje dotyczące dawkowania.

Miesiąc 1 + 1 tydzień:

Pielęgniarka badawcza zadzwoni do rodzica/uczestnika, aby sprawdzić tolerancję zwiększonej dawki i ocenić profil zdarzeń niepożądanych. Jeśli dawka nie jest tolerowana, ich dawka zostanie zmniejszona do poprzednio tolerowanej dawki 10 mg/kg, dwa razy dziennie, co będzie kontynuowane przez pozostałą część badania. W przypadku zmniejszenia dawki zostaną dostarczone nowe pisemne instrukcje dotyczące dawkowania.

Miesiąc 4, 8, 12, 18 (późny etap 2: 24, 30, 36) - trwający około 2,5 do 3 godzin:

Procedury są takie same jak w przypadku M0 z próbką przeciwciała. Istotne klinicznie wyniki zostaną podane zgodnie z lokalnymi zakresami laboratoryjnymi i protokołem.

Miesiące 1, 2 i 3 oraz co 3 miesiące lub w razie potrzeby pielęgniarka badawcza skontaktuje się z rodzicem/uczestnikiem w celu oceny profilu zdarzeń niepożądanych.