Autoimmuunidiabeteskiihdyttimen ehkäisykoe (adAPT)

adAPT on satunnaistettu kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu vaiheen IV kliininen tutkimus.

Metformiini, lisensoitu lääke, mutta se testataan nykyisellä lisenssillään (off-label). Osallistujat saavat joko metformiinia (nestettä) tai vastaavaa lumelääkettä kaksoissokkomenetelmällä; osallistuja tai tutkimusryhmä ei tiedä jakoa.

Metformiini, tutkimuslääke, vähentää insuliinin tarvetta tyypin 2 diabeteksessa (T2D). AdAPT testaa, voiko metformiini myös vähentää insuliinin tarvetta lapsilla, joilla on tyypin 1 diabeteksen (T1D) riski. adAPT:lla on mukautuva rakenne, jossa jokainen vaihe informoi seuraavaa etenemisen mukaan edellisten vaiheiden tuloksesta. Vaihe 1 altistaa jokaisen osallistujan metformiinille tai lumelääkettä neljäksi kuukaudeksi, minkä jälkeen he siirtyvät saumattomasti vaiheeseen 2. Koska rekrytointi kuitenkin kestää 15 kuukautta, monet varhain rekrytoidut ovat päässeet vaiheeseen 2, ennen kuin jotkut pääsevät edes vaiheeseen 1. Näin ollen pöytäkirjassa ja lähetyksessä esitetään myös vaiheet 2.

Onnistunut vaihe 1 johtaa kliiniseen tulostutkimukseen (vaiheet 2 ja 3), joka onnistuessaan muuttaa perusteellisesti käsityksemme siitä, mikä aiheuttaa diabeteksen ja miten sitä voidaan ehkäistä. Vaihe 1 vaaditaan varmistamaan, että adAPT-kokeilusuunnitelma on saavutettavissa. Tulosarviointi suoritetaan 21 kuukauden kuluttua. Vaihe 2 (proof-of-concept) testaa, voiko metformiini hidastaa diabeteksen kehittymistä. Vaiheen 1 tulostietolomakkeen avulla voidaan laskea teho, joka ohjaa tutkimukseen vaiheiden 2 (ja 3) tarvittavan osallistujamäärän. On ehdotettu, että kun teho ja siten väestömäärä on vahvistettu vaiheelle 2 (pois tällä protokollalla), uudet osallistujat pääsevät vaiheeseen 1 seulonnan kautta ja noudattavat vakiintunutta koepolkua.

Diabeteksen biologiset merkkiaineet mitataan ja arvioidaan virallisesti vaiheen 2 lopussa, 36 kuukauden kuluttua. Vaihe 3 tapahtuu, jos vaiheen 2 metformiinihoito on osoittautunut lumelääkettä paremmaksi diabeteksen kehittymisen hidastamisessa. Vaiheessa 3 tutkitaan edelleen diabeteksen kehittymistä ryhmien välillä käyttäen biologisia markkereita ja kliinisiä tuloksia viiden vuoden kuluttua.

AdAPT:n seulontavaiheeseen voivat kutsua lapset/nuoret, jotka ovat seulonnan aikana iältään 5–16-vuotiaita (mukaan lukien) ja ovat sisaruksia tai jälkeläisiä henkilöillä, joilla on diagnosoitu tyypin 1 diabetes ennen 25 vuoden ikää. Perheet/lapset kutsutaan osallistumaan seulontaan, ja heille ilmoitetaan tutkimuksesta kutsukirjeellä (indeksin T1D-potilaan kautta) heidän nimeämältä kliinikolta/päätutkijaltaan (PI) tai heidän perhelääkärinsä kautta Scottish Primary Care Research Networkin/Clinical Researchin kautta. Verkko (SPCRN/CRN). Lisäksi potentiaaliset osallistujat voivat ottaa yhteyttä tutkimusryhmään itsenäisesti (itseviittaus) vastauksena tiedotusvälineissä/lehdistössä ja Internetissä. Kirjeellä kutsuttuja pyydetään joko palauttamaan vastauslomake tai soittamaan/Short Message Service (SMS)/sähköpostitse tutkimusryhmälle ilmoittaakseen kiinnostuksensa.

Vanhemman ja lapsen iän mukaiset seulontatiedot toimitetaan ja kirjallinen suostumus täytetään. Suostumus/hyväksyntä annetaan vasta, kun vähintään 24 tuntia on kulunut tutkimustietojen toimittamisesta.

Seulonta suoritetaan kliinisesti sopivissa paikoissa. Seulonta vaatii pienen ei-paastoverinäytteen (3,5 ml). Osallistujille tarjotaan paikallinen anestesia ennen verinäytteen ottamista.

Tästä näytteestä testataan neljä saarekkeisiin liittyvää vasta-ainetta. Kaksi tai useampi vasta-aine päättelee positiivisen testin, kun taas yksi tai vähemmän tekee tuloksen negatiiviseksi. On odotettavissa, että noin 5 % seulonnasta saa positiivisia tuloksia ja siten 40 %:n riskin sairastua diabetekseen viiden vuoden aikana, ja siten heidät voidaan kutsua tutkimuksen 1. vaiheeseen. On odotettavissa, että 95 %:lla seulotuista ihmisistä tulee negatiivinen testi ja heidän osallistumisensa päättyy (paitsi diabeteksen diagnosointiin liittyvä etäyhteys 10 vuoden ajan tutkimukseen osallistumisen jälkeen). Vasta-ainetestit postitetaan tutkimuksen kumppanilaboratorioon Bristolissa, Iso-Britanniassa, ja tulokset ovat saatavilla 8 viikon kuluessa.

Vasta-ainepositiiviset osallistujat/perheet saavat tuloskonsultoinnin ja kutsun tutkimuksen interventiovaiheeseen. Lapsille/nuorille toimitetaan vanhemmille/huoltajatietojen lisäksi ikäkohtaiset tietolomakkeet.

Jos lapsi/nuori ja vanhempi/huoltaja antaa suostumuksensa osallistujalle RCT-vaiheessa, järjestetään seuraavat vierailut:

Vaiheen 1 kuukausi 0 (M0) käynti - kestää noin 2,5-3 tuntia:

Mittaa osallistujan pituus, paino ja vyötärön ympärysmitta. Virtsan raskaustesti kaikille kuukautisia käyville naisille. Paikallinen anestesia tarjotaan ja sitä sovelletaan, jos osallistuja siihen suostuu. (Anestesian arvioinnin jälkeen) asetetaan kanyyli verinäytteitä varten.

Turvaverinäytteitä paastoglukoosipitoisuuksien, täyden verenkuvan, maksan toiminnan, urean ja elektrolyyttien mittaamiseksi. Näytteet lähetettiin paikallisiin National Health Servicen (NHS) sairaalan akkreditoituihin laboratorioihin.

Tutkimusverinäytteet: vasta-aineet, immunologia, deoksiribonukleiinihappo (DNA-luvalla ja B12-vitamiini.

Mixed Meal Tolerance Testing (MMTT) -perusnäytteet (insuliini, C-peptidi ja glukoosi), jonka jälkeen Ensure Plus (tai vastaava) juoma 6 ml/kg (enintään 360 ml) ja 4 muuta verikoetta otetaan 30 minuutin välein ( in situ kanyyli) 2 tunnin ajan; Aikapisteet: 0, 30, 60, 90, 120 minuuttia.

Satunnaistaminen tapahtuu kelpoisuuskriteerien ja PI:n suorittaman turvallisuusnäytteen tulosten tarkastelun mukaisesti. Jos osallistuja ei täytä kelpoisuutta, osallistujalle ja vanhemmalle ilmoitetaan kelpoisuuden poikkeuksen perusteet ja osallistujan perhelääkärille kliinisesti merkittävistä löydöksistä (suostumus). Osallistujille tarjotaan tutkimuslääkitystä (metformiini tai lumelääke) sekä ohjeet annoksesta ja antamisesta sen jälkeen, kun satunnaistaminen on suoritettu M0-käynnillä.

Jos kelpoisuus on kelvollinen, useampi kuin yksi sisarus voidaan seuloa, ja jos seropositiivinen, se voidaan värvätä. Hoitokontaminaation välttämiseksi lähiomaiset jaetaan samaan hoitoryhmään siten, että ensimmäinen testattava perheenjäsen on se, joka jaetaan satunnaisesti.

Tarvittava tutkimuslääkeannos lasketaan osallistujan painon perusteella annostelualgoritmilla käyttäen 2,5 kg:n lisäyksiä lähimpään 0,5 ml:aan.

Hoidon alussa metformiini voi aiheuttaa mahalaukun intoleranssia, joten sivuvaikutusten minimoimiseksi ensimmäisten kahden viikon aikana osallistujia pyydetään ottamaan kerran päivässä 10 mg/kg - puolet tavoiteannoksesta. Lääkitys annetaan/otetaan suun kautta.

Kuukausi 0 + 2 viikkoa:

Tutkimussairaanhoitaja ottaa yhteyttä vanhempaan/osallistujaan tarkistaakseen siedettävyyden ja nostaakseen annosta kahdesti vuorokaudessa 10 mg/kg:aan, jos siedetty, ja arvioi haittavaikutusprofiilin. Uudet kirjalliset annosteluohjeet toimitetaan. Jos osallistuja ei siedä annosta, hänet suljetaan pois tutkimuksesta.

Kuukausi 1 käynti - kestää noin 2,5-3 tuntia:

Toimenpiteet ovat samat kuin M0 ilman vasta-aineverinäytettä. Tutkimuslääkitys nostetaan tavoiteannokseen 20 mg/kg kahdesti vuorokaudessa. Osallistujille annetaan uudet kirjalliset annosteluohjeet.

Kuukausi 1 + 1 viikko:

Tutkimushoitaja soittaa vanhemmalle/osallistujalle tarkistaakseen titratun annoksen siedettävyyden ja arvioidakseen haittavaikutusprofiilin. Jos annosta ei siedä, heidän annoksensa pienennetään aiempaan siedettyyn annokseen 10 mg/kg kahdesti päivässä, mikä jatkuu tutkimuksen loppuajan. Jos titraus pienenee, annetaan uudet kirjalliset annosteluohjeet.

Kuukausi 4, 8, 12, 18 (Myöhäinen vaihe 2: 24, 30, 36) - kestää noin 2,5–3 tuntia:

Toimenpiteet ovat samat kuin M0 vasta-ainenäytteellä. Kliinisesti merkittävät tulokset raportoidaan paikallisten laboratoriorajojen ja protokollien mukaisesti.

Kuukausina 1, 2 ja 3 ja 3 kuukauden välein tai tarpeen mukaan tutkimushoitaja ottaa yhteyttä vanhempaan/osallistujaan arvioidakseen haittavaikutusprofiilia.