キレート剤デフェリプロンおよびインクレチンベースの療法によるウォルフラム症候群タイプ2の治療
調査の概要
詳細な説明
WFS2 変異では、タンパク質栄養剥奪オートファジー因子-1(NAF-1) が影響を受けます。
動物および培養細胞株モデルにおけるNAF-1タンパク質機能不全の既知の結果、すなわちミトコンドリアにおける鉄の有毒な蓄積を考えると、ミトコンドリアの破壊と酸化ストレスにつながります。これらの細胞培養物は、最初に細胞内鉄蓄積について研究され、その後、実験室で生体外でデフェリプロンおよび/またはグルカゴン様ペプチド1(GLP-1)による治療後に再評価されます。
繰り返し (n>=3) の組織学的証拠により、患者の培養線維芽細胞におけるデフェリプロンおよび/または GLP-1 (インセルチンベースの治療) の有益な効果が、患者のミトコンドリアにおける有毒な鉄の蓄積を正常レベルに逆転させることによって確認された場合、彼/彼女は、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤(DPP-4)阻害剤またはGLP-1受容体アゴニストの有無にかかわらず、経口キレート剤を使用した「in vivo」治療が提供されます。 GLP-1 ベースの治療を追加するかどうかは、患者の糖尿病の状態によって異なります。
キレート剤および/またはGLP-1療法の60日および150日の前後に、ベースラインおよび治療後のパラメータ(結果)を確立する以下の臨床および実験室評価を行い、比較します:
詳細な病歴と身体検査 全血球計算 (CBC) と鉄レベル 血小板凝集研究 眼底検査と視覚誘発電位 (VEP) 聴力評価 経口ブドウ糖負荷試験 オプション 静脈内ブドウ糖負荷試験 (IVGTT) /グルカゴン/アルギニン テスト HBA1C の毎日のプロファイル血中グルコース オプションの CGMS (持続的グルコース監視システム) 患者が腹痛、吐血、下血または鉄欠乏性貧血に苦しんでいる場合、または消化性潰瘍疾患が臨床的に疑われる場合は、胃鏡検査および胃生検。
鉄キレート剤の日常的な使用に基づいて、FDA は、サラセミアに対するデフェリプロン (イスラエル小児血液学協会の詳細な公式ガイドライン付き) および同様の細胞内鉄蓄積疾患 - 例えば フリードライヒ運動失調症の場合、最初は、体重 1 キログラム (BW) あたり 20 mg を 1 日 2 回に分けて使用します。 N-アセチルシステインは、抗酸化剤でもある市販薬であり、デフェリプロンとの相乗効果を得るために、1 日 2 回 200mg の用量で経口投与されます。
さらに、糖尿病を患っている場合は、ジャニュエット (シタグリプチン/メトホルミン) が投与されます。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前:David Zangen, Professor
- 電話番号:0097507874488
- メール:zangend@hadassah.org.il
研究連絡先のバックアップ
- 名前:Ulla Najwa Abdulhag, MD
- 電話番号:0097505172866
- メール:najwa.ped@gmail.com
研究場所
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-
-
Jerusalem、イスラエル
- Hadassah medical Center
-
コンタクト:
- Ulla Najwa Abdulhag, MD
- 電話番号:0097505172866
- メール:najwa.ped@gmail.com
-
コンタクト:
- David Zangen, Professor
- 電話番号:0097507874488
- メール:zanegnd@hadassah.org.il
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -遺伝的および臨床的にウォルフラム症候群2型と診断された、あらゆる年齢の男性または女性の患者。
除外基準:
- 非協力的な患者。
- 骨髄疾患または好中球減少症の患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:非ランダム化
- 介入モデル:並列代入
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:デフェリプロンとアセチルシステイン
PO デフェリプロン 20 mg/kg を 2 回に分けて PO アセチルシステイン 200 mg を 2 回に分けて 5 か月の期間
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他の名前:
他の名前:
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実験的:シタグリプチンおよびメトホルミンによるデフェリプロンおよびアセチルシステイン
PO デフェリプロン 20 mg/kg を 2 回に分けて PO アセチルシステイン 200mg を 2 回に分けて PO Januet BW < 30kg の場合は 50/500、BW> 30kg の場合は 50/850 *2/D 5 か月の期間
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他の名前:
他の名前:
他の名前:
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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グルコース チャレンジに対する血中インスリン レベル - 経口ブドウ糖負荷試験 (OGTT) および静脈内ブドウ糖負荷試験 (IVGTT)
時間枠:5ヶ月
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5ヶ月
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アデノシン二リン酸(ADP)およびコラーゲンへの血小板凝集 - 血小板機能検査のための血液検査
時間枠:5ヶ月
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5ヶ月
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VEP における神経伝導速度
時間枠:5ヶ月
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5ヶ月
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HBA1C レベル
時間枠:5ヶ月
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5ヶ月
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Glucometer を使用して、1 日 2 ~ 5 回、血中の血糖値を毎日測定します。
時間枠:5ヶ月
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5ヶ月
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グルコース チャレンジに対する血中 C-ペプチド レベル - 経口ブドウ糖負荷試験 (OGTT) および静脈内ブドウ糖負荷試験 IVGTT
時間枠:5ヶ月
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5ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者:David Zangen, Professor、Head of pediatric endocrinology department
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Lu S, Kanekura K, Hara T, Mahadevan J, Spears LD, Oslowski CM, Martinez R, Yamazaki-Inoue M, Toyoda M, Neilson A, Blanner P, Brown CM, Semenkovich CF, Marshall BA, Hershey T, Umezawa A, Greer PA, Urano F. A calcium-dependent protease as a potential therapeutic target for Wolfram syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Dec 9;111(49):E5292-301. doi: 10.1073/pnas.1421055111. Epub 2014 Nov 24.
- Amr S, Heisey C, Zhang M, Xia XJ, Shows KH, Ajlouni K, Pandya A, Satin LS, El-Shanti H, Shiang R. A homozygous mutation in a novel zinc-finger protein, ERIS, is responsible for Wolfram syndrome 2. Am J Hum Genet. 2007 Oct;81(4):673-83. doi: 10.1086/520961. Epub 2007 Aug 20.
- Shang L, Hua H, Foo K, Martinez H, Watanabe K, Zimmer M, Kahler DJ, Freeby M, Chung W, LeDuc C, Goland R, Leibel RL, Egli D. beta-cell dysfunction due to increased ER stress in a stem cell model of Wolfram syndrome. Diabetes. 2014 Mar;63(3):923-33. doi: 10.2337/db13-0717. Epub 2013 Nov 13.
- Yamane S, Hamamoto Y, Harashima S, Harada N, Hamasaki A, Toyoda K, Fujita K, Joo E, Seino Y, Inagaki N. GLP-1 receptor agonist attenuates endoplasmic reticulum stress-mediated beta-cell damage in Akita mice. J Diabetes Investig. 2011 Apr 7;2(2):104-10. doi: 10.1111/j.2040-1124.2010.00075.x.
- Tamir S, Paddock ML, Darash-Yahana-Baram M, Holt SH, Sohn YS, Agranat L, Michaeli D, Stofleth JT, Lipper CH, Morcos F, Cabantchik IZ, Onuchic JN, Jennings PA, Mittler R, Nechushtai R. Structure-function analysis of NEET proteins uncovers their role as key regulators of iron and ROS homeostasis in health and disease. Biochim Biophys Acta. 2015 Jun;1853(6):1294-315. doi: 10.1016/j.bbamcr.2014.10.014. Epub 2014 Oct 23.
- Sohn YS, Tamir S, Song L, Michaeli D, Matouk I, Conlan AR, Harir Y, Holt SH, Shulaev V, Paddock ML, Hochberg A, Cabanchick IZ, Onuchic JN, Jennings PA, Nechushtai R, Mittler R. NAF-1 and mitoNEET are central to human breast cancer proliferation by maintaining mitochondrial homeostasis and promoting tumor growth. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Sep 3;110(36):14676-81. doi: 10.1073/pnas.1313198110. Epub 2013 Aug 19.
- Chen YF, Kao CH, Chen YT, Wang CH, Wu CY, Tsai CY, Liu FC, Yang CW, Wei YH, Hsu MT, Tsai SF, Tsai TF. Cisd2 deficiency drives premature aging and causes mitochondria-mediated defects in mice. Genes Dev. 2009 May 15;23(10):1183-94. doi: 10.1101/gad.1779509.
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- Pandolfo M, Hausmann L. Deferiprone for the treatment of Friedreich's ataxia. J Neurochem. 2013 Aug;126 Suppl 1:142-6. doi: 10.1111/jnc.12300.
- Drucker DJ. Glucagon-like peptides. Diabetes. 1998 Feb;47(2):159-69. doi: 10.2337/diab.47.2.159.
- Yusta B, Baggio LL, Estall JL, Koehler JA, Holland DP, Li H, Pipeleers D, Ling Z, Drucker DJ. GLP-1 receptor activation improves beta cell function and survival following induction of endoplasmic reticulum stress. Cell Metab. 2006 Nov;4(5):391-406. doi: 10.1016/j.cmet.2006.10.001.
- Cunha DA, Ladriere L, Ortis F, Igoillo-Esteve M, Gurzov EN, Lupi R, Marchetti P, Eizirik DL, Cnop M. Glucagon-like peptide-1 agonists protect pancreatic beta-cells from lipotoxic endoplasmic reticulum stress through upregulation of BiP and JunB. Diabetes. 2009 Dec;58(12):2851-62. doi: 10.2337/db09-0685. Epub 2009 Aug 31.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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- アセチルシステイン
- N-モノアセチルシスチン
- デフェリプロン
その他の研究ID番号
- 0003-16-HMO
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