- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT02882477
Behandlung des Wolfram-Syndroms Typ 2 mit dem Chelator Deferipron und einer auf Inkretin basierenden Therapie
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Bei der WFS2-Mutation ist das Protein Nährstoffmangel-Autophagie-Faktor-1 (NAF-1) betroffen.
Angesichts des bekannten Ergebnisses der NAF-1-Protein-Dysfunktion in tierischen und kultivierten Zelllinienmodellen, nämlich einer toxischen Akkumulation von Eisen in den Mitochondrien, was zu einer mitochondrialen Zerstörung und oxidativem Stress führt, zielen wir darauf ab, Fibroblastenproben von den Patienten zu erhalten und (verwenden Sie Laborfibroblasten von gesunden Probanden als Kontrollen) Diese Zellkulturen werden zunächst auf intrazelluläre Eisenakkumulation untersucht und dann nach Behandlung mit Deferipron und/oder Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) ex-vivo im Labor neu bewertet.
Wenn wiederholte (n>=3) histologische Nachweise die vorteilhafte Wirkung von Deferipron und/oder GLP-1 (Incertin-basierte Therapie) in den kultivierten Fibroblasten des Patienten bestätigen, indem sie die toxische Eisenansammlung in den Mitochondrien des Patienten auf ein normales Niveau umkehren, er/sie wird eine „in vivo“-Therapie unter Verwendung des oralen Chelatbildners angeboten – mit oder ohne Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor (DPP-4)-Inhibitoren oder GLP-1-Rezeptoragonisten. Das Hinzufügen einer GLP-1-basierten Therapie hängt vom Diabetesstatus des Patienten ab.
Vor und nach 60 und 150 Tagen Chelat- und/oder GLP-1-Therapie werden sie die folgenden klinischen und Laboruntersuchungen durchlaufen, die die Ausgangs- und posttherapeutischen Parameter (Ergebnis) zum Vergleich festlegen:
detaillierte Anamnese und körperliche Untersuchung vollständiges Blutbild (CBC) und Eisenspiegel Thrombozytenaggregationsstudien Fundoskopie und visuell evozierte Potenziale (VEP) Hörbewertung Oraler Glukosetoleranztest optional Intravenöser Glukosetoleranztest (IVGTT) /Glukagon-/Arginintest HBA1C Tagesprofil von Blutzucker Optional CGMS (kontinuierliches Glukoseüberwachungssystem) Gastroskopie und Magenbiopsie, wenn der Patient an Bauchschmerzen, Hämatemesis, Meläna oder Eisenmangelanämie leidet oder wenn klinischer Verdacht auf Magengeschwüre besteht.
Basierend auf der routinemäßigen Anwendung des von der FDA zugelassenen Eisenchelators Deferiprone für Thalassämie (mit detaillierten offiziellen Richtlinien der israelischen Gesellschaft für pädiatrische Hämatologie) und für eine ähnliche subzelluläre Eisenakkumulationskrankheit – z. Friedreich Ataxia verwenden wir zunächst eine Dosis von 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht (KG) täglich, aufgeteilt in zwei gleiche Dosen. N-Acetylcystein, ein rezeptfreies Medikament, das auch ein Antioxidans ist, wird oral in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich verabreicht, um eine synergistische Wirkung mit Deferiprone zu erzielen.
Wenn sie an Diabetes leiden, erhalten sie zusätzlich Januet (Sitagliptin/Metformin).
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 3
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: David Zangen, Professor
- Telefonnummer: 0097507874488
- E-Mail: zangend@hadassah.org.il
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Ulla Najwa Abdulhag, MD
- Telefonnummer: 0097505172866
- E-Mail: najwa.ped@gmail.com
Studienorte
-
-
-
Jerusalem, Israel
- Hadassah Medical Center
-
Kontakt:
- Ulla Najwa Abdulhag, MD
- Telefonnummer: 0097505172866
- E-Mail: najwa.ped@gmail.com
-
Kontakt:
- David Zangen, Professor
- Telefonnummer: 0097507874488
- E-Mail: zanegnd@hadassah.org.il
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Männliche oder weibliche Patienten jeden Alters, die genetisch und klinisch mit Wolfram-Syndrom Typ 2 diagnostiziert wurden.
Ausschlusskriterien:
- Patienten, die nicht kooperativ sind.
- Patienten mit Knochenmarkerkrankung oder Neutropenie.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Deferipron und Acetylcystein
PO Deferipron 20 mg/kg aufgeteilt in 2 Dosen PO Acetylcystein 200 mg aufgeteilt in 2 Dosen 5 Monate Dauer
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Andere Namen:
Andere Namen:
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Experimental: Deferipron und Acetylcystein mit Sitagliptin und Metformin
PO Deferipron 20 mg/kg, aufgeteilt in 2 Dosen PO Acetylcystein 200 mg, aufgeteilt in 2 Dosen PO Januet 50/500, wenn BW < 30 kg und 50/850, wenn BW > 30 kg *2/T 5 Monate Dauer
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Andere Namen:
Andere Namen:
Andere Namen:
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Insulinspiegel im Blut als Reaktion auf Glucose Challenge – Oraler Glucosetoleranztest (OGTT) und intravenöser Glucosetoleranztest (IVGTT)
Zeitfenster: 5 Monate
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5 Monate
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Thrombozytenaggregation zu Adenosindiphosphat (ADP) und Kollagen - Bluttest für den Thrombozytenfunktionstest
Zeitfenster: 5 Monate
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5 Monate
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Nervenleitgeschwindigkeit im VEP
Zeitfenster: 5 Monate
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5 Monate
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HBA1C-Level
Zeitfenster: 5 Monate
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5 Monate
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tägliche Glukosespiegelmessung im Blut mit Glucometer zwei- bis fünfmal täglich
Zeitfenster: 5 Monate
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5 Monate
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C-Peptidspiegel im Blut als Reaktion auf Glucose Challenge – Oraler Glucosetoleranztest (OGTT) und intravenöser Glucosetoleranztest IVGTT
Zeitfenster: 5 Monate
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5 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: David Zangen, Professor, Head of pediatric endocrinology department
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Lu S, Kanekura K, Hara T, Mahadevan J, Spears LD, Oslowski CM, Martinez R, Yamazaki-Inoue M, Toyoda M, Neilson A, Blanner P, Brown CM, Semenkovich CF, Marshall BA, Hershey T, Umezawa A, Greer PA, Urano F. A calcium-dependent protease as a potential therapeutic target for Wolfram syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Dec 9;111(49):E5292-301. doi: 10.1073/pnas.1421055111. Epub 2014 Nov 24.
- Amr S, Heisey C, Zhang M, Xia XJ, Shows KH, Ajlouni K, Pandya A, Satin LS, El-Shanti H, Shiang R. A homozygous mutation in a novel zinc-finger protein, ERIS, is responsible for Wolfram syndrome 2. Am J Hum Genet. 2007 Oct;81(4):673-83. doi: 10.1086/520961. Epub 2007 Aug 20.
- Shang L, Hua H, Foo K, Martinez H, Watanabe K, Zimmer M, Kahler DJ, Freeby M, Chung W, LeDuc C, Goland R, Leibel RL, Egli D. beta-cell dysfunction due to increased ER stress in a stem cell model of Wolfram syndrome. Diabetes. 2014 Mar;63(3):923-33. doi: 10.2337/db13-0717. Epub 2013 Nov 13.
- Yamane S, Hamamoto Y, Harashima S, Harada N, Hamasaki A, Toyoda K, Fujita K, Joo E, Seino Y, Inagaki N. GLP-1 receptor agonist attenuates endoplasmic reticulum stress-mediated beta-cell damage in Akita mice. J Diabetes Investig. 2011 Apr 7;2(2):104-10. doi: 10.1111/j.2040-1124.2010.00075.x.
- Tamir S, Paddock ML, Darash-Yahana-Baram M, Holt SH, Sohn YS, Agranat L, Michaeli D, Stofleth JT, Lipper CH, Morcos F, Cabantchik IZ, Onuchic JN, Jennings PA, Mittler R, Nechushtai R. Structure-function analysis of NEET proteins uncovers their role as key regulators of iron and ROS homeostasis in health and disease. Biochim Biophys Acta. 2015 Jun;1853(6):1294-315. doi: 10.1016/j.bbamcr.2014.10.014. Epub 2014 Oct 23.
- Sohn YS, Tamir S, Song L, Michaeli D, Matouk I, Conlan AR, Harir Y, Holt SH, Shulaev V, Paddock ML, Hochberg A, Cabanchick IZ, Onuchic JN, Jennings PA, Nechushtai R, Mittler R. NAF-1 and mitoNEET are central to human breast cancer proliferation by maintaining mitochondrial homeostasis and promoting tumor growth. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Sep 3;110(36):14676-81. doi: 10.1073/pnas.1313198110. Epub 2013 Aug 19.
- Chen YF, Kao CH, Chen YT, Wang CH, Wu CY, Tsai CY, Liu FC, Yang CW, Wei YH, Hsu MT, Tsai SF, Tsai TF. Cisd2 deficiency drives premature aging and causes mitochondria-mediated defects in mice. Genes Dev. 2009 May 15;23(10):1183-94. doi: 10.1101/gad.1779509.
- Chen YF, Wu CY, Kirby R, Kao CH, Tsai TF. A role for the CISD2 gene in lifespan control and human disease. Ann N Y Acad Sci. 2010 Jul;1201:58-64. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05619.x.
- Pandolfo M, Hausmann L. Deferiprone for the treatment of Friedreich's ataxia. J Neurochem. 2013 Aug;126 Suppl 1:142-6. doi: 10.1111/jnc.12300.
- Drucker DJ. Glucagon-like peptides. Diabetes. 1998 Feb;47(2):159-69. doi: 10.2337/diab.47.2.159.
- Yusta B, Baggio LL, Estall JL, Koehler JA, Holland DP, Li H, Pipeleers D, Ling Z, Drucker DJ. GLP-1 receptor activation improves beta cell function and survival following induction of endoplasmic reticulum stress. Cell Metab. 2006 Nov;4(5):391-406. doi: 10.1016/j.cmet.2006.10.001.
- Cunha DA, Ladriere L, Ortis F, Igoillo-Esteve M, Gurzov EN, Lupi R, Marchetti P, Eizirik DL, Cnop M. Glucagon-like peptide-1 agonists protect pancreatic beta-cells from lipotoxic endoplasmic reticulum stress through upregulation of BiP and JunB. Diabetes. 2009 Dec;58(12):2851-62. doi: 10.2337/db09-0685. Epub 2009 Aug 31.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
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- Urologische Erkrankungen
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- Angeborene Anomalien
- Magen-Darm-Erkrankungen
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- Hormone
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- Antioxidantien
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- Metformin
- Sitagliptinphosphat
- Acetylcystein
- N-Monoacetylcystin
- Deferipron
Andere Studien-ID-Nummern
- 0003-16-HMO
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Guang NingRekrutierungTyp 2 Diabetes mellitus | Diabetes mellitus Typ1 | Monogenetischer Diabetes | Pankreatogener Diabetes | Medikamenteninduzierter Diabetes mellitus | Andere Formen von Diabetes mellitusChina
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Leiden University Medical CenterAndaluz Health ServiceAbgeschlossenDiabetes Mellitus | Gesundheitsverhalten | Selbstwirksamkeit | Typ 2 Diabetes mellitus | Diabetes mellitus Typ1Niederlande, Spanien
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