GIST患者におけるレゴラフェニブ持続投与の第II相試験

包含基準:

• 同意取得時の年齢が20歳以上
• CD117(+)、DOG-1(+)、または KIT または PDGFRα 遺伝子の変異を伴う、組織学的に確認された転移性および/または進行性 (切除不能または再発性) GIST
• イマチニブに対する疾患の進行または不耐性、およびスニチニブに対する疾患の進行(3) 嚢胞性腫瘤内の新しい固形結節、または (4) 嚢胞性腫瘤内の既存の固形結節のサイズの増加 (> 20%)。 以前の TKI に対する不耐症は、(1) 用量レベルを 1 つ下の用量レベル (イマチニブの場合は 1 日あたり 300 mg; (2) 発熱性好中球減少症、6 日を超えるグレード 4 の好中球減少症、グレード 4 の血小板減少症、臨床的に重大な出血を伴うグレード 3 の血小板減少症、グレード 3 ～ 4 または継続的に耐えられない上記のように 1 用量レベル以下に用量を減らしたにもかかわらず、グレード 2 の非血液毒性。
• 0~1のECOGパフォーマンスステータス
• NCI-CTCAE バージョン 4.03 による、以前の治療によるすべての毒性効果のグレード 0 または 1 への解決
• -RECISTバージョン1.1で定義されている少なくとも1つの測定可能な病変。
• 十分な骨髄、肝臓、腎臓、およびその他の臓器機能
• 好中球 > 1,500/mm3
• 血小板 > 100,000/mm3
• ヘモグロビン > 9.0 g/dL
• 総ビリルビン < 1.5 x 正常上限 (ULN)
• リパーゼ ≤ 1.5 x ULN
• AST/ALT < 3.0 x ULN (または肝転移の場合は < 5 x ULM)
• -アルカリホスファターゼ（ALP）制限≤2.5 x ULN（肝臓にがんが関与している患者および/または骨転移がある患者の場合、≤5 x ULN）。
• -Cockcroft-Gault式を使用して計算された推定クレアチニンクリアランス（CLcr）≧30 mL/分。
• -国際正規化比（INR）≤1.5 x ULNおよび部分トロンボプラスチン時間（PTT）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5 x ULN（抗凝固療法による治療を受けていない場合）。 -抗凝固剤で治療されている患者。 ヘパリンは、これらのパラメーターの根本的な異常の事前の証拠が存在しない場合、参加が許可されます。 INR と PTT が安定するまで、少なくとも週 1 回の評価の綿密なモニタリングが実施されます。
• 電解質は正常範囲内にある必要があります。
• -尿試験紙の読み取り値：タンパク尿が陰性、または尿試験紙の読み取り値でタンパク質が+1の結果が記録されている場合、総尿タンパク質≤500mgおよび測定されたクレアチニンクリアランス≥30mL /分/ 1.73m2 24時間の採尿から
• 平均余命 > 12週間
• 生殖能力のある女性は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。生殖能力のある男性および女性は、治験薬の投与を受けている間、妊娠を回避する効果的な方法を実践する必要があります。
• 署名された書面によるインフォームドコンセントの提供
• -出産の可能性のある女性と男性は、プログラムに参加する前に、最後の治験薬投与から少なくとも8週間後まで、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。 治験責任医師または指定された協力者は、適切な避妊を達成する方法について被験者に助言するよう求められます。 適切な避妊は、標準的なケアに従って、医学的に推奨される方法（または方法の組み合わせ）として研究で定義されています
• 出産の可能性のある女性は、研究治療開始の最大7日前に血液または尿妊娠検査を実施しなければならず、否定的な結果は研究治療の開始前に文書化する必要があります

除外基準:

• -スニチニブ以外のVEGFR阻害剤の以前の使用（例、ソラフェニブ）
• 受け取った被験者:

-他の承認されたチロシンキナーゼ阻害剤を 1 週間以内または最低 5 つの薬物半減期のいずれか長い方 (すなわち、イマチニブの場合は 7 日以内、スニチニブの場合は 10 日以内)

• 4週間以内の他の治験中の新薬または5つの薬物半減期（被験者の薬物半減期がわかっている場合）のいずれか短い方。

  • 妊娠中または授乳中の出産の可能性のある女性、または避妊の効果的な方法を採用していない生殖の可能性のある成人。
  • -臨床的に重大な心疾患（ニューヨーク心臓協会、クラスIIIまたはIV）または心機能障害または臨床的に重大な心疾患、次のいずれかを含む：
  • -MUGAスキャンまたは心エコー図で決定されるLVEF <45％
  • 完全な左脚ブロック
  • 心臓ペースメーカーの使用義務化
  • 先天性QT延長症候群
  • 心室性頻脈性不整脈の病歴または存在
  • 不安定な心房細動の存在 (心室反応 > 100 bpm)。 安定した心房細動の患者は適格ですが、他の心臓除外基準のいずれも満たしていません
  • 臨床的に重要な安静時徐脈 (< 50 bpm)
  • -制御されていない高血圧（降圧薬の有無にかかわらず、収縮期血圧≥150 mmHgおよび/または拡張期血圧≥100 mmHg）。
  • QTc>スクリーニングECGで480ミリ秒
  • 右脚ブロック＋左前半ブロック（二枝ブロック）
  • -治験薬を開始する3か月前の狭心症
  • -治験薬を開始する3か月前の急性心筋梗塞
  • -他の臨床的に重要な心疾患（例：CHF、不安定な高血圧の病歴、または降圧レジメンの遵守不良の病歴）
  • -インフォームドコンセントの時点で進行中の徴候および症状を伴う間質性肺疾患。
  • -臨床的に重大な末梢血管疾患の徴候を伴う真性糖尿病（インスリン依存性または非依存性疾患、慢性投薬を必要とする）。
  • 以前の心膜炎; -過去12か月の臨床的に重要な胸水または月に2回以上の介入を必要とする現在の腹水。
  • -視床下部-下垂体軸、副腎または甲状腺の既知の既存の臨床的に重要な障害。
  • -あらゆる病因の以前の急性または慢性膵炎。
  • 急性および慢性肝疾患、およびすべての慢性肝障害。
  • -吸収不良症候群または制御不能な胃腸毒性（吐き気、下痢、嘔吐）で、毒性がNCI CTCAEグレード2より大きい。
  • -その他の重度、急性、または慢性の医学的または精神的状態または実験室の異常で、研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、治験責任医師の判断では、対象を不適切にする可能性がありますこの研究のために。
  • -QT間隔を延長する、またはTorsades de Pointsを誘発する潜在的なリスクがある薬物による治療であり、治療を中止したり、治験薬を開始する前に別の薬物に切り替えたりすることはできません。
  • -ベースラインの2週間前にケトコナゾール、エリスロマイシン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、リファンピン、フェニトイン、およびキニジンを使用。
  • -治験薬の開始前28日以内の大手術、またはそのような治療の副作用から回復していない人。
  • -HIV感染の既知の診断（HIV検査は必須ではありません）。
  • -現在臨床的に重要な、または現在積極的な介入が必要な別の原発性悪性腫瘍の病歴。
  • -放射線画像法によって評価された脳転移のある患者（例： CT、MRI)
  • アルコールまたは薬物乱用障害。
  • 治癒しない創傷、治癒しない潰瘍、または治癒しない骨折
  • -出血素因の証拠または病歴がある患者、重症度に関係なく
  • -治験薬の開始前4週間以内の出血または出血イベント≥CTCAEグレード3。
  • -脳血管障害（一過性虚血発作を含む）、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの動脈または静脈の血栓症または塞栓症のイベント 治験薬の開始前6か月以内（適切に治療されたカテーテル関連の静脈血栓症を除く）治験薬の開始）
  • -活動性のB型またはC型肝炎、または抗ウイルス療法による治療を必要とする慢性B型またはC型肝炎。
  • 進行中の感染 > グレード 2 NCI CTCAE