Fase II-studie van regorafenib Continue dosering van regorafenib bij patiënten met GIST's

Inclusiecriteria:

• Leeftijd 20 jaar of ouder, op het moment van verkrijging van geïnformeerde toestemming
• Histologisch bevestigde gemetastaseerde en/of gevorderde (inoperabele of recidiverende) GIST met CD117(+), DOG-1(+), of mutatie in KIT- of PDGFRα-gen
• Ziekteprogressie of intolerantie voor imatinib evenals ziekteprogressie op sunitinib Ziekteprogressie wordt gedefinieerd als (1) toename van de grootte > 20% volgens RECIST versie 1.1, (2) verschijnen van een duidelijk nieuwe laesie (exclusief kleine cystische nieuwe laesies in de lever binnen 6 maanden na het starten van TKI's), (3) nieuwe vaste knobbel in een cysteuze massa, of (4) toename van de grootte (> 20%) van eerder bestaande vaste knobbeltje in een cysteuze massa. Intolerantie voor eerdere TKI's wordt gedefinieerd als (1) therapietrouw < 75% als gevolg van graad 2 of meer niet-hematologische toxiciteiten ondanks dosisverlaging tot één dosisniveau lager (300 mg per dag voor imatinib; 37,5 mg per dag gedurende 4 weken op en 2 weken zonder schema of 25 mg per dag continue dosering voor sunitinib), (2) Febriele neutropenie, graad 4 neutropenie gedurende meer dan 6 dagen, graad 4 trombocytopenie, graad 3 trombocytopenie met klinisch significante bloeding, graad 3-4 of continu ondraaglijk graad 2 niet-hematologische toxiciteiten ondanks dosisverlaging tot één dosisniveau lager zoals hierboven beschreven.
• ECOG-prestatiestatus van 0~1
• Oplossing van alle toxische effecten van eerdere behandelingen tot graad 0 of 1 door NCI-CTCAE versie 4.03
• Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1.
• Adequate beenmerg-, lever-, nier- en andere orgaanfuncties
• Neutrofielen > 1.500/mm3
• Bloedplaatjes > 100.000/mm3
• Hemoglobine > 9,0 g/dl
• Totaal bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Lipase ≤ 1,5 x de ULN
• ASAT/ALAT < 3,0 x ULN (of < 5 x ULM bij levermetastasen)
• Limiet alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤5 x ULN voor patiënten met leverbetrokkenheid van hun kanker en/of met botmetastasen).
• Geschatte creatinineklaring (CLcr) ≥ 30 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking.
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN en partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij behandeling met therapeutische antistolling. Patiënten die worden behandeld met anticoagulantia, b.v. heparine, mag deelnemen op voorwaarde dat er geen voorafgaand bewijs is van een onderliggende afwijking in deze parameters. Nauwlettende monitoring van ten minste wekelijkse evaluaties zal worden uitgevoerd totdat INR en PTT stabiel zijn op basis van een pre-dosismeting zoals gedefinieerd door de lokale zorgstandaard.
• Elektrolyten moeten binnen normale limieten zijn.
• Urinepeilstokmeting: Negatief voor proteïnurie of, indien documentatie van +1 resultaten voor eiwit op peilstokmeting, dan totaal urinair eiwit ≤ 500 mg en gemeten creatinineklaring ≥ 30 ml/min/1,73 m2 uit een 24-uurs urinecollectie
• Levensverwachting > 12 weken
• Vrouwen met voortplantingsvermogen moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben; en mannen en vrouwen met reproductief potentieel moeten een effectieve methode toepassen om zwangerschap te voorkomen terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel krijgen.
• Verstrekking van een ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie voordat ze aan het programma beginnen tot ten minste 8 weken na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. De onderzoeker of een aangewezen medewerker wordt verzocht de proefpersoon te adviseren over hoe een adequate anticonceptie kan worden bereikt. Adequate anticonceptie wordt in het onderzoek gedefinieerd als elke medisch aanbevolen methode (of combinatie van methoden) volgens de zorgstandaard
• Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet maximaal 7 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling een bloed- of urine-zwangerschapstest worden uitgevoerd en een negatief resultaat moet worden gedocumenteerd vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaand gebruik van een andere VEGFR-remmer dan sunitinib (bijv. Sorafenib)
• Onderwerpen die hebben ontvangen:

-elke andere goedgekeurde tyrosinekinaseremmer binnen 1 week of minimaal 5 geneesmiddelhalfwaardetijden, welke van de twee het langst is (d.w.z. binnen 7 dagen voor imatinib of binnen 10 dagen voor sunitinib)

• alle andere nieuwe geneesmiddelen in onderzoek binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van geneesmiddelen (als de halfwaardetijd van geneesmiddelen bij proefpersonen bekend is), afhankelijk van welke korter is.

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zwanger zijn of borstvoeding geven of volwassen vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.
  • Klinisch significante hartziekte (New York Heart Association, klasse III of IV) of verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende:
  • LVEF < 45% zoals bepaald door MUGA-scan of echocardiogram
  • Compleet linker bundeltakblok
  • Verplicht gebruik van een pacemaker
  • Congenitaal lang QT-syndroom
  • Geschiedenis of aanwezigheid van ventriculaire tachyaritmie
  • Aanwezigheid van onstabiel atriumfibrilleren (ventriculaire respons > 100 bpm). Patiënten met stabiel boezemfibrilleren komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze niet voldoen aan een van de andere cardiale uitsluitingscriteria
  • Klinisch significante bradycardie in rust (< 50 spm)
  • Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg, met of zonder antihypertensiva).
  • QTc > 480 msec op screening-ECG
  • Rechter bundeltakblok + linker anterieure hemiblok (bifasiculair blok)
  • Angina pectoris ≤ 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Acuut myocardinfarct ≤ 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. CHF, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of voorgeschiedenis van slechte naleving van een antihypertensivum)
  • Interstitiële longziekte met aanhoudende tekenen en symptomen op het moment van geïnformeerde toestemming.
  • Diabetes mellitus (insulineafhankelijke of onafhankelijke ziekte waarvoor chronische medicatie nodig is) met tekenen van klinisch significante perifere vaatziekte.
  • Vorige pericarditis; klinisch significante pleurale effusie in de afgelopen 12 maanden of huidige ascites waarvoor twee of meer interventies per maand nodig zijn.
  • Bekende reeds bestaande klinisch significante aandoening van de hypothalamus-hypofyse-as, bijnier of schildklier.
  • Eerdere acute of chronische pancreatitis van welke etiologie dan ook.
  • Acute en chronische leverziekte en alle chronische leverfunctiestoornissen.
  • Malabsorptiesyndroom of ongecontroleerde gastro-intestinale toxiciteiten (misselijkheid, diarree, braken) met toxiciteit groter dan NCI CTCAE graad 2.
  • Andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico van deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen kan verhogen of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deze studie.
  • Behandeling met een van de medicijnen die een potentieel risico hebben op verlenging van het QT-interval of het induceren van Torsades de Points en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een ander medicijn voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.
  • Gebruik van ketoconazol, erytromycine, carbamazepine, fenobarbital, rifampicine, fenytoïne en kinidine 2 weken voorafgaand aan de baseline.
  • Grote operatie ≤ 28 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
  • Bekende diagnose van hiv-infectie (hiv-testen is niet verplicht).
  • Geschiedenis van een andere primaire maligniteit die momenteel klinisch significant is of momenteel actieve interventie vereist.
  • Patiënten met hersenmetastasen zoals beoordeeld door radiologische beeldvorming (bijv. CT, MRI)
  • Alcohol- of middelenmisbruikstoornis.
  • Niet-genezende wond, niet-genezende zweer of niet-genezende botbreuk
  • Patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van een bloedingsdiathese, ongeacht de ernst
  • Elke bloeding of bloeding ≥ CTCAE Graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie.
  • Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden voor aanvang van de studiemedicatie (behalve adequaat behandelde kathetergerelateerde veneuze trombose die meer dan een maand voor de start studiemedicatie)
  • Actieve hepatitis B of C, of ​​chronische hepatitis B of C waarvoor behandeling met antivirale therapie nodig is.
  • Aanhoudende infectie > Graad 2 NCI CTCAE